哮喘治疗策略

哮喘治疗策略是一种慢性的气道炎症许多细胞及组分在哮喘疾病中起作用慢性炎症导致气道高反应的增加，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸困难分布广泛的，易变的，经常是可逆的气流受限支气管哮喘KardosERS2003气道炎症气道高反应气道重塑哮喘症状Chettaetal.Chest.1997;111:852-857.严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度302520151050严重

(n=6)

中度

(n=14)

轻度

(n=14)

健康者

(n=8)p<0.01p<0.003##p<0.001,健康者vs哮喘病人.气道重塑:轻度哮喘也会发生气道重塑

上皮下层厚度(µm)NinanandRussel,Arch.Dis.Child,1992哮喘的控制差对生长发育有很大影响在开始使用吸入激素以前哮喘控制的状况-2.5生长速率平均差SD(‘Z’)score好中等差-1.5-0.50.5Data=Meanwith95%CI好vs差 p=0.003好vs中等 p=0.004中等vs差 Notsignificant严重哮喘36%中度哮喘31%轻度哮喘33%Robertson,PediatrPulmonol,1992哮喘死亡与疾病严重度的关系中国哮喘疾病死亡率最高：在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。

“GlobalBurdenofAsthma”,MasoliMetal.GlobalInitiativeforAsthma(GINA),2004

哮喘的治疗选择全面控制哮喘加吸入长效ß2激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物传统认为：低剂量吸入激素GINA2002气道炎症气道高反应气道重塑哮喘症状长效β2-激动剂和吸入激素

(ICS+LABA)治疗的合理性平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放炎症细胞的浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚症状/哮喘加重氟替卡松ICS沙美特罗

LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol20021900氢化可的松BDPFP皮质1999舒利迭肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗髓质19041940197019801990哮喘的治疗历史肾上腺萃取物Barnes,1999BUD（丙酸氟替卡松）舒利迭™：世界上第一个复方制剂产品HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF长效2受体激动剂-沙美特罗CHCH2NHCH2OHOHOOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2

CH2CH2吸入激素--丙酸氟替卡松准纳器™

舒利迭达到和维持哮喘完全控制的最有效、简单的选择

严重度Step3中度持续 每日控制用药吸入激素(200-1000

gBDP或等剂量)加上长效吸入型

2受体激动剂其他选择方案吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上缓释茶碱

或吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上口服长效

2受体激动剂

或吸入高剂量激素(>1000

gBDP或等剂量)

或吸入激素(500-1000

gBDP或等剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2002年严重度Step4重度持续 每日控制用药吸入激素(>1000

gBDP或等剂量)加上长效吸入型

2受体激动剂根据病情需要，加用以下一种或几种药物：缓释茶碱白三烯调节剂长效口服

2受体激动剂口服激素其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)

GINA2002年产品定位对哮喘控制不佳的患者，舒利迭

是达到和维持哮喘完全控制最有效、最简单的药物氟替卡松与沙美特罗具有

分子水平及受体水平的协同作用吸入糖皮质激素：增加人体肺部

2-受体的转录，增加

2-受体蛋白的合成，减少和降低

2-受体的脱敏和耐受。长效

2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活b2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体与转录因子作用活性Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002激素与

2受体激动剂之间的相互作用

2-受体

激素对

2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

2-激动剂对激素受体的作用

2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001激素增加呼吸道粘膜ß2-受体数量Baraniuketal199700.100.200.300.40基线BDP100µg

3天ß2-受体密度*p<0.04*强的松50mg0.3对照基线0.10.2*Tanetal1997淋巴细胞中ß2-受体密度*

p<0.050.40沙丁胺醇1600µg/天2周激素减少ß2-受体功能下调沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位对照SalmeterolFPSalmeterol+FP细胞浆细胞核Rudigeretal,2000沙美特罗增加激素受体的向核内移位单用FPFP+SalmeterolRudigeretal,2000Dowlingetal.AmJRespirCritCareMed.1997;155:327-336.ControlSalmeterol沙美特罗对呼吸道粘膜的保护作用400420440460480500520540

ICS+Salmeterol(50µgb.d.)

ICS+FP(100µgb.d.)Bloodvessels/mm2laminapropriaOrsidaetal,2000沙美特罗/吸入激素联合治疗3个月减少血管生成p=0.004正常人哮喘病人p=0.04前前后后吸入激素与长效

2激动剂的协同作用吸入激素与长效

2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效

2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效

2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量长效β2-激动剂和吸入激素联用：协同作用Kavuruetal.JAllergyClinImmunol2000-30-20103070天0和基础值比较清晨PEF变化均值(L/min)721426384沙美特罗安慰剂5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特罗/氟替卡松)

50/100FP100C=A+B或

C>A+B?CBA多中心、随机、双盲研究352名12岁的轻中度哮喘患者(46%吸入激素)以沙美特罗50gbid(n=176)或安慰剂治疗(n=176)1年用药后12小时AUCBL来评价支气管扩张作用Kempetal.JAllergyClinImmunol1999沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性AUCBL,基线水平上系列FEV1曲线的时间曲线下面积;FEV1=用力呼气一秒量0123456Day1Week48治疗期平均12小时的FEV1AUCBL(L•hours)安慰剂沙美特罗50

gbid沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性Kempetal.JAllergyClinImmunol1999AUCBL,扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积FEV1,用力呼气一秒量17%15%010203040急性加重率(%患者)安慰剂(n=271)沙美特罗(n=266)沙美特罗并未掩盖急性加重的发现NSAndersonetal.AmJRespirCritCareMed1998长期应用沙美特罗治疗，不会出现临床意义支气管保护作用的耐受不关是否应用吸入激素和

2受体的基因型，沙美特罗不会导致机体对沙丁胺醇的耐受停止应用沙美特罗后不会增加支气管高反应性长期应用沙美特罗治疗期间未发现心血管耐受性问题

总结:沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性

应用ICS者加用沙美特罗(与增加ICS剂量比较)都不会导致任何严重度的急性加重次数增加

沙美特罗可减少ICS量而不增加急性加重的危险及口服激素的应用

总结:沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性沙美特罗的剂量：轻、中度哮喘50gBID

重度哮喘100gBID

2001临床药理学（第二版）人民卫生出版社主编：李家泰