医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答nhimmun@163.com主讲人：陆春雪南华大学医学免疫学教研室免疫应答(immuneresponse)：指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。

1、分类：固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）

适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）---细胞免疫应答：由T细胞介导---体液免疫应答：由B细胞介导2、适应性免疫应答的基本过程：识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段3、免疫应答发生的场所：外周淋巴器官或组织免疫应答起始过程：病原体等Ag进入血流或淋巴液→被APC捕获、处理→携带至外周淋巴器官的T细胞区（淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）→将抗原提呈给T细胞→免疫应答第一节T细胞对抗原的识别

抗原识别：初始T细胞表面的TCR与APC表面的Ag肽：MHC分子复合物(pMHC)的特异结合，称为抗原识别(antigenrecognition)。TCR识别Ag的特点：1、TCRαβ识别APC表面的Ag肽:MHC

分子复合物(pMHC)2、TCR识别Ag肽的MHC限制性*MHC限制性

T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。TCRαβ链同时识别APC表面的抗原肽(T细胞表位)APC表面的MHC分子(MHC限制性)TCR的MHC限制性识别示意图外源性抗原APC摄取、加工、处理形成Ag肽-MHCII类分子复合物表达于APC表面，供CD4+T细胞识别内源性抗原APC加工、处理形成Ag肽-MHCI类分子复合物表达于APC表面，供CD8+T细胞识别一、APC向T细胞提呈抗原的过程二、APC与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合Tcell—AMAPCAM配基—结合（可逆、短暂）—TCRAg肽:MHC分子—AM与其配体结合的作用：促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽LFA-1、CD2ICAM-1、LFA-3可逆过程，筛选特异性Ag肽:MHC的过程（二）T细胞与APC的特异结合若TCR识别相应的Ag肽:MHC分子复合物（pMHC）后，则T细胞与APC特异结合CD3传递抗原活化信号至胞内LFA-1构象改变，与ICAM-1亲和力增高稳定、延长APC与T细胞的结合诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖免疫突触（Immunologicalsynapse）TCR-pMHC位于T细胞表面独特区域的中央，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等相互作用的粘附分子。功能：（1）增强TCR与pMHC相互作用的亲和力；（2）促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活等CD4和CD8分子：增强TCR与pMHC结合的亲和力协同刺激分子：维持和加强T细胞与APC的直接接触为T细胞活化提供协同刺激信号MatureDCsextendpolarizedmembrane

extensionstowardTcellsduringpriming

第二节T细胞的活化、增殖和分化活化信号1(抗原特异性信号)活化信号2(协同刺激信号)细胞因子(IL-1、IL-2等)也是T细胞充分活化并增殖的重要条件一、T细胞活化涉及的分子（一）T细胞活化的第一信号

(抗原特异性信号)

Th细胞表面TCR特异性识别Ag肽/MHC复合物产生的信号。

CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化（二）T细胞活化的第二信号

(协同刺激信号)

APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。活化的T细胞（ICOS)----APC(ICOSL)*T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能(anergy)或发生凋亡。*通过阻断或加强活化信号2,可抑制或增强免疫应答。

重要的正性共刺激分子：CD28/CD80,CD86

促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA,明显促进IL-2合成。重要的负性共刺激分子：CTLA-4/CD80,CD86

限制T细胞过度激活。

活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ等多种细胞因子激活T细胞（三）细胞因子促进T细胞充分活化细胞因子促进T细胞充分活化1．受体交联→膜表面TCR位置及构象改变*Lck和Fyn蛋白活化*CD3ζ链酪氨酸磷酸化2．PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化：

Src家族（P56lck、P59fyn及ZAP-70)二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因PLC（磷脂酶C）-γ活化途径：（了解）

PIP2水解IP3DAG胞内Ca2+浓度升高钙调磷酸酶蛋白激酶（PKC）转录因子活化Ras-MAP激酶活化途径（了解）

Ras-GDP(失活状态)Raf蛋白活化MAP激酶活化Ras-GTP(激活状态)GRB-2活化m-SOS活化转录因子活化T细胞活化信号转导，使转录因子（NFAT、NF-ΚB、AP-1）活化，进入核内与靶基因调控区结合，增强启动子活性细胞增殖与分化有关的基因转录二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因编码T细胞效应分子基因：1、早期：

核转录因子（NFAT、NF-κB等）

2、中期：多种CKs及其受体基因表达（最重要：IL-2及IL-2R）。通过自分泌和旁分泌作用，诱导T细胞增殖、分化。T细胞活化涉及的靶基因3、晚期：与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达MHCII类分子表达迟现抗原、黏附分子基因表达三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

静止（初始）T细胞表达中亲和力IL-2R（βγ）T细胞活化

表达高亲和力IL-2R(αβγ)，并分泌IL-2

分化为效应T细胞(Th、CTL)T细胞克隆增殖IL-2与IL-2RT细胞增殖IL-12、IL-2IFN-γIL-4Th0Th3（Treg)：负调节TGF-,IL-4,10初始CD4＋TTh1：主要介导细胞IRTh2：主要介导体液IRIL-1β、IL-6Th17：固有免疫、炎症发生Tfh再次免疫应答1、CD4＋T细胞的增殖分化Tm再次免疫应答IL-21、IL-6三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化(CD4+T细胞前体)2、CD8＋T细胞的增殖和分化(1)Th细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低(2)Th细胞非依赖性：靶细胞（DC）协同刺激分子表达高A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2ABB：经活化信号1激活的CTL细胞表达IL-2R→IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制一A、经活化信号1、2激活的Th细胞促使APC表达B7等协同刺激分子ABB、表达协同刺激分子的APC提供活化信号1、2激活CTL→分泌IL-2IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制二

高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。

（2）Th细胞非依赖性方式

A、病毒感染的DC细胞持续性高