肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成实用版课件

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成1（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成2肿瘤生长依赖于新生血管形成

1971年，Folkman肿瘤生长两阶段血管前期血管期肿瘤生长依赖于新生血管形成1971年，Folkman3

4血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标

血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关5Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef6

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肿瘤新生血管生成机制肿瘤新生血管生成机制8CancerAssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis血管内皮细胞生长因子

VEGFvenousplexus诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移PC:parentalcapillaryNC:newcapillary基因治疗——

抗肿瘤血管生成治疗的飞跃抗血管生成VS细胞毒药物lossofVEGFAngiogenesis:ABalancedProcess抑制ATP合成酶活性TSP－1等VEGFTSP-1StructureofhumanplasminogenTSP－1等碱性成纤维细胞生长因子destabilization

CancerAssociatedGenesimplica9

10肿瘤生长缺氧VEGF

HIF-1血管通透性

内皮细胞活化增殖

纤维蛋白胶原渗出血管生成

肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖11CancerAssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesisGeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGF

erbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGF

bcr-ablVEGF

n-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGF

vHLVEGF

p16VEGF

CancerAssociatedGenesimplica12Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGFOthersInhibitorsThrombospondin1AngiostatinEndostatinINF,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce13促血管生成因子

血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他MMP、PDGF、TGF、TNF、HGF等促血管生成因子血管内皮细胞生长因子14血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标

血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体15Angiogenesis:ABalancedProcessVEGFbFGFTSP-1低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2血管退化vascularendothelialcells碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子

bFGFAntiVEGFRxforLiverMetastases碱性成纤维细胞生长因子

bFGF抑制ATP合成酶活性Plateletfactor4fragmentdestabilization诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化TumorcellsPC:parentalcapillaryNC:newcapillaryAngreceptorstabilization肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成Angiogenesis:ABalancedProce16

17VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U18

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VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

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21肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成实用版课件22肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成实用版课件23碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd24血管生成素

Ang4个成员Ang142种受体Tie1和Tie2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用血管生成素

Ang4个成员Ang1425VEGF、Ang1、Ang2

决定血管形成方向高水平VEGF，Ang1、Ang2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang1，低水平Ang2血管成熟低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2血管退化VEGF、Ang1、Ang2

决定血管形成方向26proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeathdestabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG27血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他TIMP、PF4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素28抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡venousplexusSPARCfragmentKringle区是关键结构SPARCfragmentn-myc,c-myc抗肿瘤血管生成基因治疗Structureofhumanplasminogenstabilizationvascularendothelialcells肿瘤生长依赖于新生血管形成n-myc,c-mycdestabilizationdestabilizationStructureofhumanplasminogen其他MMP、PDGF、TGF、TNF、HGF等诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡血管抑素

angios29StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen30StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–431Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:532作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生作用机制33内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184个氨基酸作用机制尚不清楚,可能包括抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物34

抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗35

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37Theangiogenesiscascade

Theangiogenesiscascade

38EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagentsEC:endothelialcellTC:t39抗肿瘤血管生成基因治疗抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移lossofVEGF作用广泛，对不同类型肿瘤有效Thrombospondin1患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标destabilization新生血管为肿瘤细胞提供转移通道Ang-1andgainvascularendothelialcellsTumorcells血管内皮细胞生长因子

VEGFTheangiogenesiscascadeDendriticcellsTu