帕金森病相关运动并发症-课件

帕金森病相关运动并发症

焦作市人民医院神经科郑献召

帕金森病相关运动并发症1我国有200万患者，年龄越大患病率越高，每年有近10万人成为新发帕金森病患者。我国有200万患者，年龄越大患病率越高，每年有近10万人成为2PD(Parkinsondisease)概述

PD（paralysisagitans)，是一种常见的中老年人锥体外系的进行性神经变性疾病。临床表现包括运动减少、肌肉僵直、静止性震颤、姿势障碍等，晚期可有认知功能损害。黑质纹状体中的多巴胺神经元选择损害，导致多巴胺和其它儿茶酚胺神经递质缺乏所引起。PD(Parkinsondisease)概述

PD（par3

PD概述

从1817年Parkinson首次描述至今，对PD的认识已将近200年。最近30余年，尤其近10年，对PD发病机制的认识、对治疗手段的探索，都有了长足的进展，目前国内对PD的治疗仍存在众多的不规范。

PD概述

从1817年Parkinson首次描述至今，对P4

PD目前治疗现状

PD目前治疗现状

5治疗原则药物治疗----首选，主要治疗手段手术治疗----有效补充手段心理疏导与治疗康复训练护理治疗原则药物治疗----首选，主要治疗手段6用药原则目标：有效改善症状，提高生活质量

剂量滴定，终身服药较小剂量达到满意效果--“不求全效、细水长流”避免突然撤药尽量避免或减少药物的副作用和并发症个体化原则把握用药时机用药原则目标：有效改善症状，提高生活质量7帕金森病的进程EartysymptomsDiagnosis“honeymoonperiod”“LostParadise”Complicationsduringtreatmentanddiseaseprogression帕金森病的进程EartyDiagnosis“honeymoo8随时间变化对左旋多巴的反应平稳，持续临床反应运动并发症发生率较低症状控制时间缩短运动并发症发生率增加临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症相关随时间变化对左旋多巴的反应平稳，持续临床反应症状控制时间9左旋多巴诱发运动并发症的发生率和时间接受左旋多巴治疗5年以上的患者约50%出现运动并发症，早发患者几乎100%出现运动并发症和左旋多巴剂量正相关，比以前认为的出现要早。左旋多巴200毫克/次，3次/天，治疗9个月，20%的患者出现剂末效应，16%出现异动症。左旋多巴诱发运动并发症的发生率和时间接受左旋多巴治疗5年以上10PD运动并发症的分类运动波动：疗效减退(weakingoff)剂末恶化(endofdosedeterioration)开-关现象(on-offphenomenon)冻结现象(freezingphenomenon)运动障碍（异动症）:剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)双相运动障碍(biphasicdyskinesia)肌张力障碍(dystonia)PD运动并发症的分类运动波动：11

年轻发病疾病程度严重左旋多巴剂量高病程长出现运动并发症的危险因素及危害生活质量下降疾病负担加重致残率增加医生和患者在使用左旋多巴时面临的最大问题出12出现运动波动和异动的初始表现清晨运动不能（Earlymorningakinesia）睡眠后症状未能好转(睡眠后刷新疗效的作用消失)坐立不安(峰剂量异动症的早期体征)出现运动波动和异动的初始表现1365432100123456789101112peak-dosedyskinesiatherapeuticresponse“onperiod”levodopastandardend-of-doseakinesia(“off-period”)levodopa

plasmalevelhours65432100123456789101112peak-do14导致运动并发症的发病机制疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧失，使多巴胺储存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物--“脉冲样”刺激过去关注最多的是左旋多巴血浆浓度“脉冲样”波动中的剂峰，近年发现运动并发症的发生与其反复波动出现的“谷底”更为密切。

导致运动并发症的发病机制疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧15左旋多巴药效波动的原因外周因素胃的排空延迟食物蛋白血浆药物浓度的半衰期短中枢因素脉冲式“刺激”：多巴胺受体处在交替升高和降低的多巴胺环境，导致基因表达和神经元的点燃下调储存能力的损害、缓冲能力下降疾病进展，多巴胺能细胞减少疾病进展左旋多巴药效波动的原因外周因素疾病进展16左旋多巴诱导运动障碍对策左旋多巴诱导运动障碍对策17剂末效应剂末效应：服药后2～4h后,左旋多巴疗效下降,症状复出。典型的运动波动具有规律性和可预测性。左旋多巴有效浓度持续越短,剂末反应的运动波动症状越重，与左旋多巴血浓度下降有关。剂末运动不能，可预测开-关剂末效应剂末效应：18剂末效应剂末效应19剂末效应对策调整左旋多巴给药次数。在运动波动的早期可能有效。加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂。两类药物可减少每天关期1-1.5h。研究显示：恩他卡朋（柯丹）与雷沙吉兰在改善剂末现象方面无显著差异。托卡朋虽然疗效优于恩他卡朋，由于潜在的肝毒性，因此只宜在其他方法无效时使用。剂末效应对策20剂末效应对策加服多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂是一线药物。麦角类是二线药物。迄今无证据显示某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的多巴胺受体激动剂。对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可能有效。加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物如果患者剂末现象严重而经过上述调整改善不明确，可以加服抗胆碱能药物（对于年轻患者）或者金刚烷胺，可能对于部分患者有效。改善运动波动的方法都可能激发或者加重异动，但常可通过减少左旋多巴的剂量改善。剂末效应对策21剂末效应对策减少或者重新分配饮食中的蛋白质可能对部分患者的剂末现象有效：

左旋多巴宜空腹服用，在餐前1h或者餐后至少1h服用。将蛋白质的摄取相对限制在一餐中完成口服左旋多巴快速崩解片有助于改善延迟“on”

剂末效应对策22开-关现象“开”是指病人药物起效时的状态,病人的运动正常或几乎正常,处于相对良好的运动状态。“关”是指药物不起作用时的状态,这时病人的运动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态。开－关现象是一种突然发生的不可预测的异常运动波动现象，与左旋多巴给药时间无关。开-关现象“开”是指病人药物起效时的状态,病人的运动正常或几23无法预测的“开－关”现象81012141618202202468timelevodopaintakeLevodopalevel无法预测的“开－关”现象810124不可预测的"ON-OFF"不可预测的"ON-OFF"可能有不同的部分组成包括延迟开期可应用左旋多巴分散片改善症状，或加大左旋多巴剂量,尽量使无规律的异常运动波动转化成一种可预测的现象。避免应用左旋多巴的缓释剂吸收不足可误以为不可预测的"ON-OFF"缩短用药间隔，减少每次用量STN-DBS对不可预测的开关期运动波动是有效的持续皮下注射阿扑吗啡，可改善严重病人的运动异常波动,减少运动缓慢或不随意的运动症状。

不可预测的"ON-OFF"不可预测的"ON-OFF"可能有不25药物失效反应指某次剂量的左旋多巴不能起效常发生在午后，可能与药物的吸收不良、胃排空差和受体敏感度波动有关。药物失效反应指某次剂量的左旋多巴不能起效26药物失效反应或开期延迟促进左旋多巴的吸收片剂溶于偏酸性液体促进胃排空药物，吗丁啉空腹服药，避免大量服用蛋白质提高左旋多巴的单次剂量加服COMT抑制剂抑制左旋多巴的降解强效多巴胺受体激动剂、阿扑吗啡药物失效反应或开期延迟促进左旋多巴的吸收27冻结现象冻结--冻结步态常发生于关期，少数开和关期均可发生，此时多巴胺能药物可能无效对于关期冻结可应用治疗剂末效应的方法可用视觉或听觉线索改善运动启动对于开期冻结可试用减少多巴胺能药物（可导致剂末效应加重）冻结现象冻结--冻结步态28异动症随意肌的不随意运动。见于两臂、双下肢、双手甚至躯干。症状多变,出现肌肉的扭转。异动症往往是多巴胺的过量而不是太少。异动症随意肌的不随意运动。29剂峰异常运动峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋多巴的浓度达到最大值,左旋多巴出现疗效高峰时,却出现运动异常和肌强直。一般患侧肢体影响更严重，运动异常出现往往比肌强直早。剂峰异常运动峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋多巴的浓度达30剂峰异常运动减少左旋多巴剂量可能延迟关期，可增加左旋多巴或多巴胺受体激动剂次数。减少或停服MAO-B抑制剂或者COMT抑制剂？可能延迟关期加服金刚烷胺，200-400mg/天，疗效可维持8M。STN-DBS通过减少多巴胺能药物而减轻异动GPI-DBS对于严重异动有效加服非典型抗精神病药物，氯氮平、喹硫平阿扑吗啡持续皮下给药

剂峰异常运动减少左旋多巴剂量31帕金森病相关运动并发症-课件32双向异动症双向异动症又称异动症-改善-异动症综合征。在剂初和剂末体验到异动症状,与左旋多巴血浓度的上升和下降有关。由于患者个体剂量的不适当调整导致的超阈值反应。双向异动症难以治疗。STN-DBS对于双相异动有效。增加左旋多巴剂量可暂时有效,控释剂也可达到同样疗效。最后选择是试用阿扑吗啡和经空肠输注左旋多巴。双向异动症双向异动症又称异动症-改善-异动症综合征。33剂末周期性肌强直肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛。肌强直不仅仅是左旋多巴过量的体征，而且又是左旋多巴血浓度的低水平反映。常在早晨出现。因此,当肌强直出现时帕金森病的其它症状也同时出现，肌强直常伴有疼痛。肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关,左旋多巴血浓度的稳定可缓解这些症状。剂末周期性肌强直肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛。肌强34晨僵晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。紧张可加重晨僵,严重者常引起跌跤。晨僵可在“开”或“关”的状态时发生。“关”时的晨僵是帕金森病的临床表现,对左旋多巴有反应。“开”时的晨僵机制尚不清楚。对策：睡前口服多巴控释剂晨起服水溶性复方多巴晨僵晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。35症状波动的治疗症状波动的治疗36持续的多巴胺能刺激（CDS）概念方法有多种实用性强、效果佳的方法为选用多巴胺受体激动剂主要理由：长半衰期多巴胺受体激动制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症的发生普拉克索8-12h激动剂中半衰期最长的

持续的多巴胺能刺激（CDS）概念37CDS疗效模式图Dyskinesia“On”Time“Off”TimeThisgraphisonlyforillustrativepurposesand

doesnotrepresentactual“on”and“off”time.BeforeAfterCDS疗效模式图Dyskinesia“On”Time“Of38肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶duodopa®是左旋多巴/卡比多巴复合凝胶输注系统。通过胃造瘘，将输注管经十二指肠置入上段小肠，可调节的输注泵可以精确调节灌注速度，以稳定的速度输注药物凝胶进入小肠吸收。