天然药物的研究与开发第一讲

天然药物的研究开发第一讲天然药物化学学科：谢扬（教授）（一）天然药物：是从植物、动物、微生物及矿物质等天然资源中开发出来的药物。1、天然产物：指生物新陈代谢过程中所产生和积累的物质。2、植物代谢产物（1）植物初生代谢产物：植物在获取能量过程中产生，有糖、蛋白质、脂类、核酸和激素等.一、天然药物（2）植物次生代谢产物：植物在释放能量过程中所产生，受基因与次生代谢调控。※植物次生代谢产物：包括生物碱、萜类、黄酮、醌、木质素及树胶（杂多糖）等。※次生代谢产物的主要生物合成途经：乙酸-丙二酸途经、甲戊二羟酸途经、桂皮酸途经、莽草酸途经、氨基酸途经及混合途经等。※植物次生代谢产物的特点：结构富于变化，其中不少具有明显的生理活性。（3）植物异常次生代谢产物：指植物遭受某些刺激(物理的、化学的、生物的）而产生的物质。※主要有萜类、黄酮、酚类、香豆素及炔类等。※特点：其在植物体内原本很少或没有，经刺激后迅速大量产生，是一种应激产物，且有保护作用(被称为植物保卫素).3、药用植物：开发新药的重要来源（1）1983-1994年间，全球被批准新药有520种，其中39%是天然药物或以天然药物作为前体开发而成的药物。（2）在抗生素及抗癌药物领域，有近60-80%的药物来自天然药物。（3）现今，世界上有近60%的人口还完全依靠植物药来防治疾病。4、中药：在中医理论指导下的用药（属于经方）。（1）分为单方(如当归、黄芪)与复方(如乌鸡白凤丸、桂枝茯苓丸等)《本草纲目》记载中药1892种，《本草纲目拾遗》补充1021种，目前中药达8000多种.5、植物药：即来源于植物的天然药物。也称中草药，包括中药与草药。人参甘草枸杞6.民族用药：属中药范畴，包括藏药、傣药、壮药、苗药、蒙药、朝药等（达3000多种）。龙血树（傣药）藏药（二）天然药物的化学成分1、共有成分:是一般高等植物普遍共有的成分。如糖类、油脂、蛋白质、色素、树脂及无机盐等。2、特殊成分:存在于某些植物的某些器官中。如生物碱、黄酮类、皂苷类、强心苷、蒽醌类、挥发油等（大多具有显著生理活性）。（三）天然药物的化学成分分类1、有效成分:指一种混合物中对生物体代谢或者化学反应起作用的成分。2、中药有效成分：通常是指有一定生物活性、具治疗作用，可以用分子式和结构式表示，并且具有一定物理常数的单体化合物。(1)中药特殊化学成分属于有效成分(2)中药有效成分含量往往很低。元胡（总生物碱含量约1%,其中含二十多种生物碱)长春花（总生物碱约1%,共分60多种，抗癌药长春新碱含量仅3ppm)3、无效成分:是相对有效成分而言，或者说是到目前为止还没有发现它具有显著生物活性的化学成分.(1)中药共有成分属于无效成分例如：氨基酸、蛋白质与多糖类物质在多数情况下被认为是无效成分。(2)有效成分与无效成分的概念是相对的！鹧鸪菜氨基酸—驱除蛔虫天花粉蛋白—起引产作用猪苓多糖—具抗肿瘤作用二、天然药物的入药方式1、原生药入药（1）原生药：要求药材原生、工艺原生、药品生产环境从外到内无污染。例如，广东阳春—砂仁；内蒙—黄芪；云南—茯苓；甘肃—当归。（2）特点：质量难以保证，流通不畅2、粗提物或浸膏（水浸膏与醇浸膏）入药（1）特点：是在吸取传统加工经验，或在搞清有效部位的基础上，以粗提物或浸膏制剂形式作为新药进入市场流通。（2）优点：用药质量有一定保证。（3）缺点：药中各成分组成及其含量难以准确确定。3、有效成分或活性成分单体入药（1）特点：是在搞清楚有效成分或活性成分的基础上，提取分离出有效化合物单体，或进行人工合成，再做成适当剂型入药。（2）优点:克服了前两种入药方式的一些缺陷.（3）缺点：研究周期较长、费用较高。三、天然药物的研究方法1、按照西药的思路与方法通过药物筛选组成小方（实验方），提取有效成分，研究其毒性、药效或作用机制，最后进行导向性临床试验。（1）从实验室到临床。（2）多以单味药为主。2、按照中药的思路与方法来源于临床的处方，经修定后做成制剂，再进行毒理、药效学实验。尔后根据原来的经验重复临床试验。（1）从临床到实验室，再回到临床。（2）特点：临床基础好，且以复方为主。四、从天然药物中研究开发新药的六种形式1、经过研究文献资料或调研民间用药或通过现代药理学的筛选研究（含体内、体外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物中具有药用价值的物质，将其开发成新药。2、已知某种成分或某类成分具有药用价值或已经成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。例如，黄连/黄柏具抗菌消炎作用—黄连素※黄连/黄柏为贵重药材，资源有限。※三颗针内含黄连素，将三颗针开发成新药。3、在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经方、验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药。（1）缺点：药物有效成分不明确，药品的质量控制难度较大。（2）优点：生产工艺不太复杂、成本较低、比较符合我国国情等特点。4、对现有剂型进行改造（目前最多）（1）剂型发展过程：常规→长效和肠溶制剂→控释制剂（或透皮治疗系统）→靶向制剂。（2）药物新剂型※滴丸※缓释控释制剂※微囊※靶向制剂（热点）

5、在基本上搞清楚了有效部位和有效成分的基础上，将有效部位开发成新药.例1：地奥心血康，系从黄山药根茎中提取的甾体总皂苷，主要含有8种甾体皂苷，用于预防和治疗冠心病、心绞痛等症。例2：银杏叶制剂，主要含黄酮苷、银杏内酯和白果内酯等萜烯，是心脑血管系统植物药的领先品种。6、通过对天然药物有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体（先导化合物）。

例如：黄花蒿→青蒿素疟原虫株有特效→青蒿素在水/油中不溶解→合成300多种青蒿素衍生物→蒿甲醚和蒿乙醚溶于油(抗疟效果分别提高6倍和3倍)→新型抗疟药青蒿素诞生。五、我国从中药或天然药物活性成分开发Ⅰ类新药的大致过程（一）临床前研究1、选定研究对象（根据医学典籍记载或民间经验或临床观察或文献调查）2、收集原料（采集或从市场购入）3、筛选活性：有活性者存留，无活性者淘汰4、分离追踪活性成分并确认结构(从活性部位中)5、动物试验（1）药效试验：包括急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变依赖试验）（2）药代动力学试验6、制剂工业化研究（1）处方及工艺研究（2）临床及生产用药品质量研究（3）原料及制剂稳定性研究（4）生物利用度或溶出度试验7、原料保障供应研究（1）资源调查研究（2）栽培研究（3）组织培养（4）人工合成（二）临床试验研究1、据临床前研究成果申报临床研究。2、Ⅰ期临床试验与Ⅱ期临床试验（1）Ⅰ期临床目的是在于检验新药对正常健康人是否有毒性或其他害处。（2）Ⅱ期临床目的在于检验新药是否有效力.3、申请新药证书及生产批文号1、试生产阶段：Ⅲ期临床试验（安全性考察）※主要目的是检验新药的最适剂量。2、正式生产阶段（1）IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。（2）目的在于考察药物疗效和不良反应，评价在普通/特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。（三）生产阶段六、天然药物中生物活性成分的研究方法（一）天然药物原生生物活性成分的研究1、通过调研确定需要开发的天然药物，然后采用体内的方法对该药进行药效学评价，以便再次确认该药的开发价值和在有效部位寻找中所使用的活性测试模型或指标。2、根据原料药中化学成分的性质将其粗分成几个部分，按等剂量不等强度的原则对每部分均进行活性测试，确定有效部位。（1）如果每部分均有活性，但活性均不强，则说明粗分失败，需要改用其他方法进行粗分，直到找到某一部分或几个部分活性强、剩余部分无活性或活性很弱为止。（2）有效部位的确定最好采用动物体内方法。例如，有效部位体内抗炎活性筛选模型：※对二甲苯诱发小鼠耳部水肿的影响※对鸡蛋清致炎大鼠足跖肿胀的影响※对大鼠棉球肉芽肿增生的影响※对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响※白细胞游走实验法：用明胶引起小鼠腹腔液中嗜中性细胞数升高，观察药物抗炎作用。※急性关节肿实验方法：用蛋清、右旋糖酐、酵母液、甲醛液等引起大鼠足踝关节肿胀，观察药物的抗炎性渗出作用。※佐剂多发性关节炎法：用佛氏完全佐剂引起大鼠多