ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据071114

ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的自然病程ARB治疗糖尿病肾病的理论基础ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据糖尿病肾病ARB应用临床实践指南ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.在DN早期即出现肾脏组织RAS的激活和生长因子的表达增加血管紧张素Ⅱ和生长因子可改变肾脏血流动力学，对肾脏细胞发挥促肥大作用，最终通过直接机制或通过释放其它介质导致纤维化RAS在糖尿病肾病进展中的作用KidneyIntSuppl2002Dec;(82):8-11血管紧张素II诱导的肾损伤的机制增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激内皮素，TGF-1、

PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生长增加NH3

产物（生长，补充）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球滤过膜选择通透性减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化

ARB延缓肾损害进展的机制疗效已被许多临床循证医学试验验证ARB在糖尿病患者使用的优点减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢ARB抑制AT-Ⅱ，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-β，PDGF等抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能预防糖尿病肾病进展的策略主要治疗策略控制血压，减少尿蛋白

阻断RAS系统药物的潜在特殊优势控制血糖低蛋白饮食减少尿蛋白以减慢GFR的衰退评估治疗效果的有效指标-

严格血压控制

目标BP<130/85mmHg<125/75mmHg(蛋白尿>1g/d)BP:130/80mmHg-蛋白尿控制

理想=0mg/d糖尿病肾病肾脏保护靶目标选择糖尿病肾病治疗药物的原则不应仅仅选择降血脂、血糖的药物应选择降低发病率及死亡率的药物应选择阻断RAS系统的药物应选择成本效益比较高的药物ExpertOpinPharmacother2001Nov;2(11):1805-16.降压药的选择ACEIARBCCB降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压 升高加重蛋白尿非二氢吡啶类： 如硫氮卓酮，尼卡地平 扩张出球小A，肾小球内 压降低，减少蛋白尿血压控制肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-1493

9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05JNCⅥ130/85(100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压

MAP(mmHg)JNCⅦ120/80(93)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.蛋白尿的治疗问题近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:

降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE/ARB基础上使用二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACEI/ARB对蛋白尿的改善有关早期糖尿病肾病阶段进行干预治疗的重要性1型及2型早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋白尿在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展治疗目标：－降低尿白蛋白排泄率

－

防止微量白蛋白尿进一步加重

－

将微量白蛋白尿降至正常范围－延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率有效控制血压明显降低糖尿病患者蛋白尿延缓肾脏病变进展减少糖尿病患者的心血管事件AmericanJournalofKidneyDisease,2000;36(3):646-661.ACEI/ARB延缓糖尿病患者肾脏损害共识PRIME厄贝沙坦发病率/死亡率评价项目PRogramforIrbesartanMortalityandMorbidityEvaluationsPRIME基本原理2型糖尿病患者的高血压患病率高阻断RAS对1型糖尿病肾病患者带来的益处微量白蛋白尿是血管损伤的早期征象抗高血压治疗能减慢肾脏疾病的进展，减少CVD的危险性无明确资料显示某一药物类别有更明显的优势在动物模型中厄贝沙坦减轻肾小球损伤，保护肾功能临床研究提示厄贝沙坦在2型糖尿病肾病患者中能有效控制血压，保护肾功能以往的研究缺乏2型糖尿病肾病的硬终点资料PRIMEIRMA2IDNTAPRogramforIrbesartan

MortalityandMorbidityEvaluation微量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病厄贝沙坦发病率／死亡率评价项目PRIME

目的ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IRMA2

证实厄贝沙坦预防或减慢对于早期的2型糖尿病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程IDNT

比较厄贝沙坦、氨氯地平和对照组对2型糖尿病肾病晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死亡率的作用随访时间：2年厄贝沙坦150mg*厄贝沙坦300mg*对照组*IRMA2

研究设计590名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿

(白蛋白排泄率20~200µg/min)，肾功能正常的患者ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.治疗(双盲)5周初步筛选/入组* 联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA和双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压IRMA2临床终点评估ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.主要终点：出现明显蛋白尿的时间(AER>200mg/min)次要终点：

AER改变尿白蛋白恢复正常(AER<20mg/min)

肌酐清除率改变凝血因子和脂质代谢厄贝沙坦IRMA2的主要终点

明显蛋白尿的进展ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.141816121086420对照组

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P<0.001患者比例

(%)IRMA2

尿白蛋白排泄率恢复正常厄贝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.354540302520151050对照组

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例

(%)IRMA2副作用心血管事件18(8.7)14(6.9)9(4.5)严重不良反应47(22.8)32(15.8) 30(15.0)因副作用而中止试验19(9.2) 18(8.9) 11(5.5)对照组厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg不良反应发生率(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IRMA2小结厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降 压作用之外厄贝沙坦300mg延缓从微量白蛋白尿发展到明显 糖尿病肾病的危险性降低70%厄贝沙坦300mg使更多患者尿白蛋白恢复正常厄贝沙坦安全性高，耐受性好厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的副作用的 发生率以及因严重副作用而中止试验的比例更低ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.IDNT研究设计1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白³900mg/天的患者治疗(双盲)5周初筛/入选对照组*氨氯地平*最短随访时间：近2年

(平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦** 联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA，CCB)

以使得各治疗组获得相同的目标血压LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT临床终点评估主要终点是以下各项的组合：血肌酐升高至基础值的两倍终末期肾病(透析，肾移植或血肌酐³6mg/dL)各种原因导致的死亡次要终点是出现致死性或非致死性心血管事件的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.IDNT主要终点

进展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.患者比例(%)061218243036424854随访时间(月)60010203040506070厄贝沙坦氨氯地平对照组RRR20%

P=0.02P=NSRRR23%

P=0.006IDNT

进展至血肌酐升高一倍的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.061218243036424854随访时间(月)60010203040506070厄贝沙坦氨氯地平对照组RRR33%

P=0.003P=NSRRR37%

P<0.001患者比例(%)IDNT小结厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作用之外与对照组比较，主要终点事件减少了20%与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23%各组间心血管事件的发生无明显差异样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因所有活性对照的高血压研究结果均为中性厄贝沙坦安全性高，耐受性良好厄贝沙坦组SAE发生率更低LewisEJetal.NEnglJMed2001;