侵袭性真菌感染治疗药物

侵袭性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的治疗药物

四川大学华西医院ICU周琰

---------重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）真菌生态学真菌由很多不同的微生物种群组成

在外界环境中无处不在

少数菌群也能导致人类的严重感染

大多数致病真菌通常作为腐生物生活在土壤和水中，并在此分解有机物质

当这些微生物或它们的孢子吸入肺内或进入皮肤伤口时，就会发生感染

少数真菌被认为是正常非致病菌群的一部分

当宿主抗感染能力下降的时候，它们就会引起严重的感染

真菌细胞膜真菌细胞膜有平行排列的双层磷脂分子构成，称为双分子层

真核细胞细胞膜一个固有特征是有称为固醇的复合脂质存在

固醇的含量随细胞类型的不同而异。真菌中最主要的固醇是麦角固醇，而哺乳动物（比如人类）的细胞含有胆固醇

真菌细胞壁细菌细胞和真菌细胞都被细胞壁包绕，但是动物细胞缺少细胞壁

真菌细胞细胞壁与细菌最显著的不同是它不含有肽聚糖、磷酸脂酸或脂多糖

在真菌相应的位置是多聚糖，比如葡聚糖、甘油聚糖和角素，与更少数量的蛋白质和脂肪结合

纤丝层

甘露糖蛋白

-葡聚糖

-葡聚糖,壳质层甘露糖蛋白

胞浆膜真菌感染的重要性侵袭性真菌病发病增多1979－2000年间美国真菌血流感染3倍增长NNIS资料1992～1999年期间念珠菌菌血症占医院血流感染中的第4位真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第7位侵袭性真菌病重要病原菌念珠菌70％－90％曲霉10％－20％

(MartinGSetal.NEnglJMed2003,348:1546)深部真菌感染呈持续增多趋势真菌病每年每百万人发病率1970年1976年1980-1982年1992-1993年组织胞浆菌病19.723.013.97.1球孢子菌病10.317.911.215.3曲霉病1.94.88.412.4隐球菌病1.32.34.065.5念珠菌病1.81.82.672.8孢子丝菌病0.90.22.4<1芽生菌病0.60.50.60ReesJRetal.CID1998;27:1138–47实体移植术后肺曲霉的发病率移植类型发生率范围,%(平均值)平均发病时间/天(范围)%播散性曲霉肝移植1-8(2)17(6-1,107)50-60肺移植3-14(6)120(4-1,410)15-20心脏移植1-15(5.2)45(12-365)20-35肾移植0-4(0.7)82(20-801)9-36胰腺移植1.1-2.9NAbNA小肠移植0-10(2.2)289(10-956)66移植患者中侵袭性曲霉感染的流行病学特点Clin.microbiol.rev.2005,Jan

造血干细胞移植受者曲霉感染

移植类型发生率％（平均）平均发生时间（波动范围）病死率％异体造血干细胞移植5～26（10）78（46～120）78～92自体造血干细胞移植2～6（4.8）20（7～456）78～92

CMR2005,18:44-69

中国市场可选范围相当有限受限于经济、实验测定条件、医生对真菌感染的认识具体要结合患者个人情况，并参照药品说明书分类1唑类2棘白菌素类3氟胞嘧啶4多烯类（一）多烯类1、两性霉素B（Fungizone

）：①适应证：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌；②药代学：几乎不被肠道吸收。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。③用法与用量：静脉给药，每天0.5-1.0mg/kg.④注意事项：严重肾毒性，严密监测肾功能、血钾，在肾功能下降的情况下应减量、避免与肾毒性药物合用。2、两性霉素B含脂制剂：

3种,包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胶质分散体(ABCD)和两性霉素B脂质体(L-AmB)，分布更集中于单核-吞噬细胞系统：如肝、脾、肺，肾浓度少，肾毒性较两性霉素B低。抗菌谱同上，采用脂质体技术制备,价格较昂贵。①适应证:

曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等；无法耐受两性霉素B；肾功严重损害，不能使用两性霉素B。②药代学:非线性，易在肝、脾中浓集，肾脏中较少蓄积。③用法与用量:

推荐剂量ABLC为5mg/kg,ABCD为3-4mg/kg,L-AmB为3-5mg/kg。起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。④注意事项:肾毒性低,输液反应少,仍需监测肾功。（二）唑类1、氟康唑：

①适应证：深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病。

②药代学：口服吸收迅速，进食对吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为20-30小时，血中药物可经透析清除。

③用法与用量：侵袭性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的预防：50-200mg/d,疗程不宜超过2-3周。

④注意事项：长期治疗注意肝功能。2、伊曲康唑（Itraconazole）：破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。细胞膜成分缺乏导致细胞膜缺损而阻碍真菌繁殖而最终导致真菌死亡

①适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等。

②药代学：蛋白结合率99%，血浆半衰期20-30小时。肝P450代谢，经胆汁和尿液排泄。

③用法与用量：200mg,ivgtt/Q12h(第1-2天)；200mg,ivgtt/Qd(第3-14天);输注时间不得少于1小时；序贯口服液，200mg每天2次。

④注意事项：长期治疗注意监测肝功能，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路。

①适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等。

②药代学：非线性，蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6L/kg.清除半衰期为6-9小时。

③用法与用量：负荷剂量：6mg/kg,ivgtt/Q12h(第1天),2小时输完。维持剂量:4mg/kg,ivgtt/Qd。

④注意事项：中度至重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。3、伏立康唑（Voriconazole）

：（三）棘白菌素类(Echinocandins)抑制真菌细胞壁多糖β-(1.3)-D葡聚糖的合成使真菌胞壁缺失水分收入胞内细胞膨胀破裂而死亡真菌细胞膜的磷脂双分子层真菌细胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇棘白菌素类（Echinocandins）:作用机制1、卡泊芬净（Caspofungin）：①适应证：发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

②药代学：血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率＞96%，清除半衰期为40-50小时。

③用法与用量：负荷剂量：70mg（第1天）,维持剂量:

50mg/d.输注时间＞1小时，疗程依患者病情而定。

④注意事项：对肝功能受损的患者慎重用药。新型水溶性脂肽，对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。2、米卡芬净：主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，主要在肝代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。主要不良反应：肝功能异常,但发生率不高。其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d。（四）氟胞嘧啶氟胞嘧啶：

①适应证：很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病，隐球菌病。

②药代学：口服迅速，几乎完全吸收，经口和静脉给药均可达相同血药浓度，蛋白结合率低，组织分布广，经肾脏以原形消除，血浆半衰期2.5-5.0小时。

③用法与用量：肾功正常，初始剂量50-150mg/kgQ6h；肾功不全，初始剂量25mg/kg，随后用量和间期需调整使血清峰值浓度达70-80mg/L。

④注意事项：监测血肌酐水平，调整剂量，规律监测血细胞计数和肝功情况，当与两性霉素B联用时，两性霉素B会使氟胞嘧啶清除率减低。预防性抗真菌药物种类的选择?氟康唑：预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，通常口服氟康唑400mg/d，部分研究建议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d。氟康唑静脉使用剂量成人为200-400mg/d。伊曲康唑：抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌。预防通常使用口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠反应，可在初始几天用伊曲康唑胶囊和口服液联合应用，或者短期应用静脉注射液后转换为口服制剂。伏立康唑：预防性应用可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生，但一级和二级预防的研究尚在进行中。卡泊芬净和米卡芬净：用于IFI的预防是有效而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mgivqd。两性霉素B：一般不用于预防治疗。有研究显示小剂量两性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的预防作用。目前常以两性霉素B脂质体作替代。研究表明危重肝移植患者应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为1～1.5g，如果同时接受肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d。近年西班牙学者汇总了五项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d，有较好的疗效。氟胞嘧啶：抗菌谱相对狭窄，有明显毒副作用，单药使用易耐药,不作为预防药物推荐使用。微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，应结合药敏结果进行用药。白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其它唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬净和两性霉素B及其含脂质体等。器官功能障碍与抗真菌治疗ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害，是ICU医生必须面对的难题。1、常用抗真菌药物对器官功能的影响两性霉素B：抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。两性霉素B含脂制剂：并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。几乎所有唑类抗真菌药都有肝脏毒性，但尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾功能有一定影响，但肾毒性明显低于两性霉素B，引起肝损害多为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。与两性霉素B相比，伏立康唑的肝肾毒性明显