大肠癌的生物治疗

大肠癌的生物治疗

大肠癌流行病学发达国家：第2位，35-50/10万/年发展中国家：较低，2-8/10万/年我国：第4-6位，10-20/10万/年总体呈上升趋势，年龄明显提前30%以上患者确诊时已属晚期研究资料认为饮食因素（高动物蛋白、高脂肪、低纤维饮食）与遗传因素是主要病因WHO2002统计资料症状与体征早期症状不多见肿瘤出血----贫血、便血肿瘤阻塞----梗阻、腹痛、包块继发症状----腹泻、便秘、周围疼痛、发热、消瘦、乏力诊断直肠指诊纤维结肠镜--安全、可靠CT及B超对大肠癌术前分期有价值肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA)、CA199评估预后、检测疗效、不作为诊断指标

我国分期---Dukes分期

A期癌局限于肠壁内，未穿透肌层；

A1癌浸润面膜及粘膜下层，未穿透粘膜下层，且无淋巴结转移A2癌浸润至肌层，但未穿透肌层，无淋巴结转移B期癌瘤穿出肌层，侵入浆膜层、浆膜外或肠旁周围组织，但无淋巴结转移B1癌瘤穿出肌层，但未超出浆膜层，无淋巴结转移B2癌瘤穿透肠壁全层，无淋巴结转移C期癌瘤伴有淋巴结转移，但无远处转移

C1淋巴结转移数目在1-4个；

C2淋巴结转移数目>4个D期局部广泛浸润或淋巴结广泛转移或远处器官转移

国际TNM分期原发性肿瘤（T)Tis高级别的上皮内癌T0无原发肿瘤证据T1肿瘤侵及粘膜下层T2肿瘤侵犯肌层T3肿瘤穿透肌层至浆膜下或浸及无腹膜包绕的肠旁组织T4肿瘤直接侵犯其它器官或(和)穿透脏器淋巴结转移（N）NX区域淋巴结情况不详N0无区域淋巴结转移N11～3个区域淋巴结转移N2≥4个区域淋巴结转移远处转移（M）MX有无远处转移不详M0无远处转移M1有远处转移临床分期标准

StageTNMIT1-2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4N0M0ⅢAT1－T2N1M0ⅢBT3－T4N1M0ⅢCAnyTN2M0ⅣAnyTAnyNM1分期和预后

>90%

80-85%

65-75%

25-55%

8% 5YearSurvivalTT2T3T4IIIIIIIIIV大肠癌综合治疗原则★根治性切除术:目前首选的治愈手段。★姑息切除术：减少负荷，缓解症状★放射治疗：术前、术后治疗及姑息治疗降低缓和肿瘤负荷，提高手术切除率减少术后局部复发率缓解晚期患者局部疼痛、梗阻症状术前化疗

估计手术困难，可采取术前化疗，又称新辅助化疗目的：病灶局限，利于手术切除抑制癌细胞活性，减少术中播散消灭亚临床病灶，减少术后复发缺点：延误手术时机、化疗不良反术后辅助化疗适应症：早期大肠癌中有预后不良因素；进展期大肠癌目的：防止复发和转移，提高5年生存率疗程：6个周期时机：术后3周左右晚期大肠癌化疗适应症：晚期不能手术者姑息手术后者根治术后复发转移者治疗目的：控制肿瘤病灶及转移病灶缓解临床症状改善生活质量；延长生存期化疗药物发展5-Fluorouracil1960-1996CPT-111996-2001Capcitabine2001-Oxaliplatin2002-08-1014+16-1820+CetuximabBevacizumab2004Survival(Month)常用化疗方案FOLFOX：奥沙利铂+LV20mg/m2+5-FUXELOX：奥沙利铂iv.130mg/m2，d1＋口服卡培他滨1000mg/m2/d,d1-d14，每三周一次FOLFIRI：

依立替康180mg/m2d1;LV200mg/m2d1;5-FU400mg/m2d1推注,接着46h持续滴注2.4-3g/m2Q2W

XELIRI：依立替康250mg/m2d1+卡培他滨1000mg/m22/d,d1晚-d15晨，每三周一次大肠癌的基因表达特点癌基因：Ras、myc家族；Ras基因突变在大肠癌占90%抑癌基因：apc、p53、dcc、madr2；基因失活后导致细胞分裂和异常增殖DNA修复基因：失活后丧失修复功能，促进异常细胞增殖；发生修复缺损的肿瘤对烷化剂类药物有抗药性，对拓扑异构酶I抑制剂较敏感。细胞周期调控基因：大肠癌早期bcl-2过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡，与多药耐药有关。

大肠癌异常表达受体表皮生长因子受体（EGFR）30%-40%大肠癌表达或高表达EGFR产生信号转导异常导致细胞生长失控与新生血管生成、肿瘤侵袭转移、化疗抗药性密切相关EGFR高表达恶性高、易转移复发、生存短

血管内皮生长因子受体（VEGFR）肿瘤血管生长的必需因子多数晚期大肠癌细胞可见VEGFR过表达雌激素受体50%以上大肠癌表达ER与分化程度有关，高分化表达高于低分化ER阳性术后复发率低，生存期长生物治疗临床研究进展多学科综合治疗大肠癌生物治疗小分子靶向治疗细胞因子治疗基因治疗肿瘤疫苗单克隆抗体EGFR信号通路示意图是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗,阻断EGFR活化，抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。2008年8月，欧洲药品局已批准爱必妥与化疗联合可作为KRAS野生型的转移性CRC患者的一线治疗。抗EGFR单克隆抗体---西妥昔单抗CRYSTAL研究结果Random表达EGFR的mCRC患者

FOLFIRI

Cetuximab+FOLFIRIPopulationsn=1217，随机分组安全可评估病例：n=1202入组病例:n=11981.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0PFSEstimate02468101214161820PFS(mo)Cetuximab+FOLFIRI(n=599)

FOLFIRI(n=599)HR=0.851;95%CI,0.726-0.998Stratifiedlog-rankP=.04791年PFS比率

23%vs34%8.0mo8.9moCetuximab+FOLFIRI(n=122)

FOLFIRI(n=134)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0PFSEstimate02468101214161820PFS(mo)9.2mo11.4moHR=0.637;95%CI,0.432-0.941Stratifiedlog-rankP=.023主要研究终点（PFS）所有有效病例主要研究终点（PFS）亚组：仅肝转移抗EGFR治疗的不良反应——痤疮样皮疹CRYSTAL主要研究结论cetuximab＋FOLFIRI一线治疗mCRC可显著延长PFS，与FOLFIRI组比较，cetuximab＋FOLFIRI

组疾病进展风险降低15%cetuximab＋FOLFIRI:

更高的客观有效率(p=0.0038)；初始不能手术的R0切除率提高3倍(p=0.0034)仅有肝转移患者使