化学生物学第一章 绪论

刘巨涛教学生物学第一次课ChemicalBiology第一章绪论第二章细胞与生物膜第三章生物催化第四章生物转化第五章生物氧化第六章化学物质与蛋白质相互作用第七章化学物质与核酸相互作用第八章化学物质与酶相互作用具体章节第一章绪论Chapter1.Introduction

一、再谈化学二、化学物质对生命的影响三、化学与生物学的融合四、化学生物学

基本内容第一节再谈化学近百年来化学家已经设计和合成了数千万个化合物，几乎又创造了一个新的自然界；同时还发现了大量的新反应、新试剂、新方法和新理论。

20世纪前半叶，由于基础化学中高分子化学的兴起和发展，逐步形成了塑料、纤维、橡胶三大合成材料工业。医药工业的发展与化学紧密相关。化学合成药在医学工业中占主导地位。目前世界药物市场年销售量约为3000亿美元，在世界经济发展中作用重大。化学工业已成为某些国家的支柱产业。例如，美国90年代化学工业产值约占30%，化学品出口占总出口的30%，位居世界第二位。“化学是中心科学”

在自然科学的基础学科中，化学一直有着独特的位置。当然这个中心是指化学面向物质变化的这一科学，从这一意义上讲，它能联系到自然科学的方方面面。汉语“化学”一词也较好地概括了这门包容万物、集天地之造化的学问。这是化学科学的第一个特征。可以说化学是我们这个社会无处不在的现实。化学取得的成就并未获得社会认同

在20世纪的100年中，化学与化工取得了空前辉煌的成就。化学合成和分离了2285万种新化合物、新药物、新材料、新分子来满足人类生活和高新技术发展的需要，化学是以指数函数的形式向前发展的。没有一门其他科学能像化学那样在过去的100年中创造出如此众多的新化合物。这个成就用“空前辉煌”来描述并不过分。但“化学家太谦虚”(这句话是Nature杂志在2001年的评论中说的)，没有向社会宣传化学与化工对社会的重要贡献。因此20世纪化学取得的辉煌成就，并未获得社会应有的认可。

100年前，“化学可以赋予你更好的生活”的承诺把成千上万的人造化合物引进了人们的生活。随着工业化社会的发展，人类在生活和生产过程中可能接触到的外源化学物日益增多。现今估计外源化学物已达到十多万种，其中已进入社会的约有6-8万种。这些外源化学物包括工业品及工业使用的原材料、食品色素与添加剂、农药、化妆品以及医用药品等。为我们的生活及生命提供了丰富多彩的物质。

正如杜邦公司广告用语所讲的那样“化学开创美好生活”。化学家非常谦虚，在交叉学科中放弃冠名权，如分子晶体管、分子马达、分子计算机等都是化学家开始研究的，但开创这方面研究的化学家却不提出“化学器件学”这一新名词，而微电子学专家马上看出这些研究的发展远景，并称之为“分子电子学”。又如化学家合成了C60，于1996年被授予诺贝尔化学奖,后来化学家又做了大量研究工作，合成了碳纳米管。但是许多由这一发明所带来的研究被人们当作应用物理学或纳米科学的贡献。内行人知道分子生物学正是生物化学的发展。在这个交叉领域里化学家与生物学家共同奋斗，把科学推向前进。但是在“分子生物学”中“化学”一词已经消失了。这样，化学这门重要的中心科学反而被社会看作是伴娘科学而不受重视。世界著名的Nature杂志也为化学家鸣不平，在2001年发表了社论说:“化学的形象被其交叉学科的成功所埋没”。但化学家仍然很谦虚，居然不喊不叫也不抱怨。化学没有树立品牌，化学与化工被认为是污染源。化学为人类生活现代化作出了极大的贡献。但是当今社会上化学不再那末受人欢迎：化学工作又苦又累，又毒又脏。从80年代以来，人们也许可以观察到化学在社会公众中的形象有一些微妙的变化。本文前面提到的杜邦公司广告用语中“化学”被删去，尽管还是要用化学来生产它的产品，但只剩下“开创美好生活”一句了。我们国内一些食品、化妆品广告或包装上常加一句“本品不含任何化学添加剂”。好像“化学”成了“有害”的同义词。化学何去何从?今日化学何去何从?

北京大学徐光宪教授的文章认为：对于这个问题有两种回答:1.化学已有200余年的历史，是一门成熟的老科学，现在发展的前途不大了；21世纪的化学没有什么可搞了，将在物理学与生物学的夹缝中逐渐消微。2.化学取得了辉煌的成就，21世纪的化学将在与物理学、生命科学、材料科学、信息科学、能源、环境、海洋、空间科学的相互交叉，相互渗透，相互促进中共同大发展。第二节化学物质对生命的影响主要是指某些人工合成或天然存在的化学物质对生物体内发生的生物化学过程的调控作用。这些化学物质通常被称为生理活性物质。例如食物、药物、农药和有毒物质等。经过生活和实践的检验，人们发现，自己所服用的药物、所吃的食物和使用的用品以及家居环境中无处不存在化合物所造成的危害。药物与毒物在一定条件下，较小剂量即能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。毒物与药物之间并无绝对界限，某种外源化学物在某些特定的条件下可能是有毒的，而在另一些条件下又可能是无毒的。第三节化学与生物学的融合一、化学与生物学的第一次融合

在19世纪初，人工尿素的合成揭示了生物体的反应同样遵循物理和化学规律，化学理论和方法才开始被全面引进生物学研究之中，从而诞生了用化学研究生命现象的边缘科学-被称为生命的化学的生物化学。生物化学一诞生，便与同一时期诞生的用物理学研究生命的生物物理学一道，相互促进，共同发展，以其自身的迅速发展大大推进了生命科学的发展，使人类对生命活动的研究深入到了分子水平，从静止的观察与描述发展到动态的定量分析，从生命现象的探索上升到生命本质的阐述。第二次课同时，从事蛋白质、多肽和核酸研究的化学家们组建了生物化学学科，随后生物化学、细胞生物学和遗传学相互交织，并成为一个不可分割的整体，从而诞生了一个新的学科领域—分子生物学。分子生物学的出现，反映出当时对生命现象以及疾病发生和发展过程的研究达到新的、更高的境地。渐渐地生物化学多多少少脱离了化学系或化学社会主流，在中国则更明显。二、化学与生物学的第二次融合进入20世纪70年代，那些没有脱离化学社会的化学家应用有机化学、分析化学的理论和方法在分子水平上研究生命现象的化学本质，形成了生物化学的分支-生物有机化学、生物分析化学。随后开始有意识地深入探讨生命体的无机化学组成（除碳、氮、氧、氢之外的各种无机元素）与活动状况，又促成了生物化学与无机化学的结合，从而出现了新的边缘学科--生物无机化学。目前，理论化学、化学合成的现代技术、化合物分离手段和化学分子结构解析技术日趋完善，特别是选择性合成、手性合成技术和组合化学的实现，人们已经能够合成自然界发现的任何复杂的天然化合物，并在此基础上能够设计和合成具有特定性能的新颖化合物，化学已具备了研究复杂分子和分子体系的能力。化学家开始尝试用外源性活性小分子-天然化合物，或以天然化合物为模板设计合成的天然化合物类新颖分子为探针，去探讨生物体系中分子间的相互作用和细胞发育与分化的调控作用以及所包括的分子机制。传统的生物学研究生命过程的途径往往采用基因突变的方法，利用天然存在的变种或无序引入突变或定点突变干扰正常的生命过程，再用对照比较的方法弄清楚这些过程的内在联系和相互关系。化学与生物学的融合就产生了用化学小分子来干扰生命过程，从而来分析这些变化的新的研究途径。化学与生物学有机结合，同时用化学和生物学的技术、工具、理论来系统研究生命体系，即开创了化学生物学研究的新领域。其实以化学小分子为探针直接研究生命体系，在20世纪50年代就开始了，不过当时的目的只是为了研究药物的药理作用，而不是系统地去揭示生命过程的调控体系，所用的工具也仅局限于已知的药物。当时化学家的工作也只是发现和合成新物质，而药理学家则利用这些化合物研究它的生理活性。化学家的研究和生物学家的研究是分离的。即便如此，仍然还是发现了很多有效的药物，也揭示了生命过程中的很多调控机制。随着研究的深人，发展了“受体”的概念，也奠定了生物体系调控作用中分子识别的物质基础。三、化学与生物学的第三次融合化学生物学作为一个新的前沿交叉学科领域，它实现了传统的天然产物化学、生物有机化学、生物无机化学、生物化学、药物化学、晶体化学、波谱学和计算机化学等学科的部分研究方法的有效融合，大大拓宽了研究领域。化学家充分发挥化学物质的结构和反应性，并将反应性创造(合成)新物质的能力发挥到了极致。同时，化学家逐渐掌握了更多的生物学知识，熟悉并能够应用基因表达和蛋白质工程等重要生物技术，使研究复杂的超分子体系成为可能，也促进了化学学科本身的发展。生物化学家更关心化学学科向生物学的渗透。R.Lemer提出“我的指导思想是化学是中心学科，在生物学和医学中发生的每件事都有它的化学基础……，如果你没有化学的思维，就无法设计许多试验；如果你不能合成分子，那么整个试验层次的研究就会被排除在你的思维之外。”人们认为应用化学生物学研究视野，可能有利于开发出疗效好而副作用小的新药；在研究生物催化和生物转化时可以开发出新型高效的生物催化剂和生物催化体系。所以，医学和制药工业等领域的技术进步也正期待着从其发展中得到新的机会。第四节化学生物学化学生物学已变成一个非常流行的名词，有机化学家、生物化学家、分子生物学家和细胞生物学家都给予了极大的关注。但化学生物学仍然是一个新的、定义不太明确的领域，化学生物学这个名词对于不同的人也有不同的理解。多年来，化学、生物及药物学学科，尤其是一些非相关学科的教师、学生对化学生物学的内涵有很多误解，常常认为化学生物学就是化学学科建立的生物化学学科，是生物化学学科的另一种说法，导致人们对化学生物学学科的建立很不理解。即使是化学学科的教师和学生也是如此，常常认为化学学科原有的生物无机化学、生物有机化学、生物分析化学、天然产物化学等内容的加合就是化学生物学。Schreiber等人指出：“化学生物学是对分子生物学的有力补充，分子生物学采用定点突变的方法来改变生物分子如蛋白质和核酸的功能；而化学生物学则是采用化学的手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能”。化学生物学可以看作是一个特定的学科领域，与分子生物学，生物化学之间存在着差别。因此，准确地对化学生物学进行定义是非常重要的。我国许多高校的网站，特别是化学生物学本科生、研究生的招生简介中都认为化学生物学是利用化学的理论、研究方法和手段来探索生物、医学中的科学问题。这种解释的确是化学生物学研究的主要目的，但作为化学生物学的定义会给化学、生物学学科的学生、教师许多错觉，好象生物化学已经被包含在化学生物学之中了，因为生物化学主要是应用化学的理论和方法来研究生命现象，阐明生命现象化学本质的科学。一些化学学科的学生和教师也不理解，因为除了高等院校、研究所需要少数从事生命科学研究的化学研究人员外，大多数化学学科的学生不可能，也没有机会深入去研究生物、医学中的科学问题。因此，我们需要一个简单、明确，可以被不同学科人员理解的化学生物学的定义。一、化学生物学的研究范畴大体可以分为两个方面：一是通过对生物机制，特别是对人类疾病发病机制的理解和操控，为医学研究提供严格的证据并使之发展成为有前景的诊断和治疗方法；二是通过分离和微型化的模拟手段，理解和探索生物医学科学中的一些特殊现象。前者比较注重应用前景，而后者对基础研究的贡献极为重要。二、化学生物学的中心任务化学生物学研究一般是从对生物体的生理或病理过程具有调控作用的小分子生物活性物质开始的，研究其结构，发现其在生物体中的靶分子，研究这些物质与生物体靶分子的相互作用；进一步采用化学方法改造其结构，创制具有某种特异性质的新颖生物活性物质，探讨其结构与活性关系和作用机制；阐明生理或病理过程的发生、发展与调控机制，揭示生命过程的秘密，并进一步从中发现新的诊断与治疗方法或药物。按照这个目标来定义的话，化学生物学是利用化学的理论、研究方法和手段来探索生物、医学问题的科学。可以看出上面的定义是以生物、医学问题为最终目标，涉及到分子药理学、分子毒理学、生物化学、分子生物学、细胞生物学和微生物学等学科，与药物的研制、分子药理学研究过程基本上没有明显的区别，强调的是化学如何为生物学、医学服务，这