临床研究中实验室的全面质量管理 童明庆

药物临床研究中

临床实验室的全面质量管理

(GLP)

南京医科大学第一附属医院抗菌药药效动力学研究室童明庆临床实验室的定义临床实验室是以为诊断、预防、治疗人体疾病或评估人体健康提供信息为目的，对来自人体的材料进行生物学、微生物学、免疫学、化学、血液免疫学、血液学、生物物理学、细胞学、病理学等检验的实验室(参见ISO15189)。临床实验室

在新药临床研究中的重要性新药临床研究的目的：了解药物是否安全、有效药物安全、有效的许多重要信息均来自于临床实验室检查。例如:为了观察药物对受试者肝脏、肾脏和血液的影响,我们常常需要在受试者给药前后检查肝功能、肾功能、尿常规和血常规.再如:为了评价抗菌药物对感染菌的抗菌活性,我们要培养、分离致病菌并做药物敏感试验。我们可以毫不过分地这么说:离开临床实验室检查,似乎不可能对药物是否安全、有效作出评价。为了对药物进行正确评价，必须实行临床实验室的全面质量管理(GLP)

实行临床实验室全面质量管理

所依据的文件《药物临床试验质量管理规范》(GCP)《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)ISO15189：2007《医学实验室－质量和能力的专用要求》(我国的等同文件CNAL/CL02-2007),在2003的基础上对沟通和信息管理提出了要求GB/T19001－2000/ISO9001：2008质量管理体系

要求，2000的基础上强调了过程方法：组织内诸过程的系统的应用，连同这些过程的识别和相互作用及其管理，可称之为“过程方法”。

GB/T15481－2000/ISO/IEC17025：1999检测和校准实验室能力的通用要求

有关质量管理的几个概念质量：一组固有特性满足要求的程度。Deming:好的质量并不一定意味着高的质量，而是在低的成本上，使符合市场要求的质量达到一致和可靠的程度。质量是“对目的的适用性”。有关质量管理的几个概念质量管理：在质量方面，指挥和控制之组织的协调活动。管理是和别人一起，或通过别人使活动完成得更有效的过程。管理的五大要素：计划、组织、指挥、协调和控制。有关质量管理的几个概念质量管理体系：在质量方面，指挥和控制之组织建立质量方针和目标，并实现这些目标的体系；为实施质量管理所需的组织结构、程序、过程和资源。有关质量管理的几个概念质量控制：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。质量保证：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。临床实验室

全面质量管理的人员要求人员的管理：人事政策、工作指导（制度等）、组织和规划；人员的评价：背景、经验、能力；实验室的工作的人员：应熟悉GCP、GLP和ISO15189的有关要求,具有严谨的科学作风和职业道德,具有相关的教育背景和专业资格,应有一定的培训和工作经历，具有从事试验检测的业务能力,应能严格履行职责和各项标准操作规程。临床实验室

全面质量管理的人员要求实验室领导人：具有基础教育，研究生教育，继续教育，以及若干年的临床实验室培训或工作经验的背景。实验室负责人的职责应包括专业、学术、咨询、组织、管理以及教育事务,制定、实施并监控临床实验室的服务和质量改进标准。实验室负责人应能对临床提供试验的选择，实验室服务的应用，以及实验数据的解释等方面的建议。临床实验室

全面质量管理的人员要求其他关键人员：技术主管：是实验室主任在各个部门的助手，他们的工作职责是：监督和保证本部门职工能按质量标准和在规定时间内完成检验任务，改进实验室的规定和程序并报经主任批准执行，保证本部门工作遵守政府和(或)国家实验室认可委员会的规定，安排并评价职工的工作……。临床实验室

全面质量管理的人员要求其他关键人员：质量主管(或质量内审员等其他称谓):监督质量管理体系的执行,根据质量管理体系的规定对体系的所有管理及技术要素进行定期的内部审核，以证实体系运作持续符合质量管理体系的要求。授权签字人：可以签发报告的人。能对检测、校准和检查结果作出正确的评价。质量管理体系的建立质量管理体系的框架

质量手册A

程序文件（族）B

SOP，作业指导书

卡片文件C质量管理体系的建立质量手册:质量手册应对临床实验室进行概述，阐明其法律地位、资源以及主要职责(包括实验室提供的服务范围)；对质量管理体系及其所用文件的架构进行描述；明确质量方针,即临床实验室总的质量宗旨和方向；应该包括或指明含技术程序在内的支持性程序；质量手册中还应规定技术管理层及质量主管的权力和职责，包括确保遵循相关文件、标准的责任。还包括文件控制、质量控制、设施和环境、安全、信息、检验及其结果的确认和报告等的说明……质量管理体系的建立程序文件：是指临床实验室各项活动或过程的实施途径,将这些途经写成文件即为程序文件。

执行程序文件可以规范各级人员的行为。临床实验室主要的程序文件有:操作规程建立与修改程序、质控程序、合同评审程序(对检验任务、方法、人力、物力、信息资源、质量保证计划等的评审)、试剂和仪器选购程序、内部审核程序、临床抱怨解决程序、管理评审程序等。

质量管理体系的建立标准操作规程（SOP）或作业指导书:标准操作规程是指具体检验项目的操作指导书标准操作规程可来自国际、国家、地区的法规中规定的程序,可来自公认或权威教科书,来自同行评议的书刊和杂志,亦可来自试剂盒制造商(SFDA批准的)的说明书；自建的标准操作规程要用经确认的程序进行验证,经过一定的评审程序评审后才可授权使用。

自建操作的标准操作规程（方法）的评价（Validation）灵敏度（Sensitivity），即最低检出限（Limitofquantitation，LOQ）：批间变异为20％的最小检测值；最低定量限指的是具有不确定度的最低检出限。精密度（Precision）：批内、批间CV＜15％，LOQ附近CV＜20％；准确度（Accuracy）：回收率100％±15％，在LOQ附近为100％±20％；线性（Linerity）和线性范围：r≥0.99；（分析）特异性和敏感性（specificityandsencitivity）诊断特异性和诊断敏感性指的是真阳性和真阴性率标本的稳定性（Samplestability）干扰（Interferences）来源质控（Qualitycontrol）：质控样品占5％。经专家会议按审评程序审评（要有记录），证明所建方法能满足临床研究要求后（必要时做临床预试验）方可应用。安全和有效性评价方法的挑战关注特殊安全性评价方法根据文献和临床前毒理学研究的结果增加新的安全性评价检测项目。如：抗凝和促凝，心肌损伤，免疫原性等。建立特殊的药效评价方法根据药物的疗效特点建立客观可靠的实验观察指标。如：戒烟药的评价，溶栓药的评价，BV治疗药的评价等。合同评审：人机料环境技术方法检测工作独立性授权质量管理体系的建立标准操作规程通常包括以下内容：a)

检验目的；b)

用于检验程序的原理；c)性能参数（如线性、精密度、以测量不确定度表示的准确性、检出限、测量区间、测量真实性、敏感性和特异性）；d)

原始样品系统（如血浆、血清和尿液）；e)

容器和添加剂类型；f)

所需设备和试剂；g)

校准程序（计量学溯源性）；h)

程序步骤；质量管理体系的建立i)

质量控制程序；j)

干扰（如乳糜血、溶血、胆红素血）和交叉反应；k)

结果计算程序的原理，包括测量不确定度；l)

生物参考区间；m)

患者检验结果的可报告区间；n)

警告/危急值（当适用时）；o)

实验室解释；p)

安全性预警措施；q)变异的潜在来源。检验前的质量控制1.检验申请书的填写,至少要含有如下内容:a)

患者的唯一标识；b)医师或经依法授权提出检验申请或使用医学资料的其他人员的姓名或其它唯一标识，以及最终检验报告的目的地。如果提出检验申请的医师的地址与接收检验申请的实验室所在的地址不同，则应提供其地址，作为申请表内容的一部分；检验前的质量控制1.检验申请书的填写,至少要含有如下内容:c)

原始样品的类型和原始解剖部位（适当时）；d)

申请的检验项目；e)

患者的相关临床资料，至少应包括性别和出生日期，以备解释检验结果用；f)

原始样品采集日期和时间；g)实验室收到样品的日期和时间。检验前的质量控制2.标本采集的SOP,至少要含有如下内容:a)

知情同意书（适当时）b)

原始样品采集之前，向患者提供有关自我准备的信息和指导c)

患者准备（例如，为护理人员或负责静脉穿刺的医生提供指导）d)

原始样品的确认e)

原始样品采集（如静脉穿刺，皮肤穿刺，血，尿及其它体液），注明原始样品采集量及所用的容器和必须的添加剂检验前的质量控制2.标本采集的SOP,至少要含有如下内容:f)

特殊采集时机（如需要）g)从样品采集到实验室接收样品期间所需的任何特殊的处理（如运输要求、冷藏、保温、立即送检等）；h)

临床资料（如用药史）；i)

原始样品采集人员的身份标识；j)对样品采集过程中所使用的材料进行安全处置。检验前的质量控制3.实验室应监控样品向实验室的运送，以使其运送达到如下要求：a)根据申请检验项目的性质在一定时间内运送，同时应考虑实验室的相关规定；b)在原始样品采集手册中规定的温度范围内运送，并使用指定的保存剂以保证样品的完整性；c)应以确保对运送人员、公众及接收实验室都安全的方式运送，并且应遵循国家、地区及当地法规的要求。

检验前的质量控制4.应制定有关接受或拒收原始样品的准则，形成文件。如果接受了不合格的原始样品，最终的报告中应说明问题的性质，在解释检验结果时应注意。

试验中的质量控制在要求操作人员必须按SOP进行操作的同时，实验室应建立内部质量控制体系，以保证检验结果达到预期的质量标准。应设计并实施测量系统校准和真实性验证的计划，以确保结果可溯源到SI单位，或可参比到一个自然常数或其它规定的参考值。

试验中的质量控制校准：在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准复现的量值之间关系的一组操作。溯源性（traceability）：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或计量标准的值能够与规定的参考标准，通常是国家计量基（标）准或国际计量基（标）准联系起来的特性。［VIM：1993，定义6.10］

试验中的质量控制测量不确定度（uncertaintyofmeasurement）：与测量结果（最佳估计值）相联系的一个参数，以表征合理地赋予被测量之值（真值）的分散性［VIM：1993，定义3.9］

。试验中的质量控制如果同样的检验应用不同的程序或设备(如多种仪器测定同一项目)，或在不同地点(如多中心药物研究中的各中心)进行，或以上各项均不同时，应该有明确的机制来判断在整个临床适用区间内检验结果的可比性。解决办法：通过校准和溯源、通过（实验室）能力验证或实验室间比对试验中的质量控制（实验室）能力验证（proficiencytesting）:利用实验室间的比对，对实验室的校准和检验工作进行判定。实验室间比对（inter-laboratorycomparison）:按照预先规定的条件，由两个或多个实验室对相同或类似的被测物品进行检测的组织、实施和评价。试验中的质量控制室内质控——统计过程控制（statisticalprocesscontrol，SPC）：用统计学方法使过程处于受控状态所进行的活动。过程（process）：一个将输入转化为输出的相互关联或相互作用的活动。试验中的质量控制质控图UCLμ＋3σCL