人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南（草稿由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚，形成血栓,严重者可能发生血栓脱落,造成各脏器血管栓塞，导致偏瘫、失语、下肢动脉栓塞等,甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗。一般生物瓣需6个月左右的短期抗凝，而机械瓣必须终生抗凝。如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症，提高病人生活质量的一个重要环节。1抗凝药物的选择当前使用的抗凝药物主要有三类：（1香豆素类药（华法林;（2抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等；（3肝素。研究表明，人工心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年;采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年;而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林。2华法林的作用机制II、W、IX、X四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成,其蛋白质分子氨基末端谷氨酸残基的Y-羧化需要维生素K参与，含有Y-羧基谷氨酸残基的凝血因子才能与Ca2+结合,并通过Ca2+使因子II、W、X或X与磷脂结合，然后才能被活化成有活性的凝血因子。华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与II、W、X、X四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的Y-羧化作用，使用华法林后,肝脏仅能合成II、巧、X、X四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性,而无凝血活性。因此,华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。服用华法林后，虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子II、巧、X、X耗竭后才能出现。II、W、X、X四种凝血因子的半衰期分别为：6、20〜30、45〜72及76h，服用华法林后至少需要经36〜48h才出现作用,而完全发挥抗凝作用需要72〜96h。一次给药抗凝作用可维持3〜4d，停药后,随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。华法林水溶性好,口服后迅速由胃肠道吸收,其生物利用度＞95%,健康人于60〜90min内血浆药物浓度即达到最高峰。华法林半衰期为36〜42h。在服用过程中,血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合，并且很快于肝脏聚集，通过不同代谢方式形成R-华法林（R-W和S-华法林（S-W两种同分异构体。在体内,发挥药理作用的是华法林的游离型，它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由肾脏排出体外。3华法林的给药方法华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病人,为术后1〜2天开始每天用小剂量（2.5〜3mg华法林,2〜3天后根据检验结果调整用药量，一般7〜14天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人,为术后1〜2天开始使用肝素和华法林抗凝，华法林每天5〜10mg，连续应用3天,当4〜5天后PT达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%〜62%,维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子W活性迅速降低，容易引起患者用药过量,在治疗的最初几天里病人有抗凝出血的危险，所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简便。我们通常于术后第1天或第2天病人能进食时，开始每天口服华法林2.5mg,2〜3天后根据检查结果调整用药量，每2天测定1次，每次增减1/4或1/3,一般2周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次静推0.5mg/kg,每4〜6小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前。4抗凝监测凝血酶原时间（PT是华法林抗凝最常用的监测方法，它主要反映II、W、IX、X四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况。但PT检验过程中因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次PT值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构,患有其它疾病，合用何种药物,是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值的参考意义受到很大限制。例如不同的实验室报道的PT一致，但抗凝强度却有很大不同，或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的PT结果,这使得长期华法林抗凝的病人因PT测定不确切而致出血或栓塞的危险。1982年世界卫生组织建议用国际敏感指数（Internationalsensitivityindex，ISI来校正PT值,所得结果称国际标准比率（Internationalnormalizedratio,INR,即INR=（病人PT/标准PTISI,其中ISI越低，试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1,即INR=PTR（PTR=病人PT/标准PT。北美常用的试剂的ISI范围在2.3〜2.6。应用INR后,不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。1985年，国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合要求不能再用PT出报告，除非同时出具INR结果。1989年美国胸外科医师学会（ACCP推荐INR3.0〜4.5,PTR1.5〜2.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准,1992年又修改INR值为2.5〜3.5。随着机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，近年来研究表明，低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高,反而使出血发生率明显降低。因此,2001年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病人宜采用较低强度抗凝。对于主动脉瓣置换病人INR为2.0〜3.0即可，对于二尖瓣置换病人INR为2.5〜3.5即可，若有左房扩大或伴有房颤，无论主动脉瓣置换或二尖瓣置换INR均为2.5〜3.5。由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率,抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。目前国内多数学者认为机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR应控制在1.5〜3.0之间:主动脉瓣替换者1.5〜2.0,二尖瓣及双瓣替换者2.0〜2.5，三尖瓣置换者2.5〜3.0。我们也认为对Carbomedics双叶机械瓣置换者,维持主动脉瓣置换在INR1.4〜1.9之间,二尖瓣置换和及双瓣置换在1.5〜2.0之间的抗凝强度对国人较为理想，既可减少出血事件的发生率,又可避免血栓事件的发生，是一个较安全的范围。此外，有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效,指导用药的可靠指标。研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物，如凝血酶原F1+2片段（Prothrombinfragment1+2,F1+2，栓溶二聚体（D-Dimer，凝血酶抗凝血酶复合物（Thrombinantithrombincomplex,TAT等对血栓形成有很高的敏感性和特异性,能够较准确地反映凝血状态，证明这些标志物可以作为INR的辅助监测指标，以增加抗凝监测的准确性和可靠性，减少因抗凝监测不准确而造成的出血和栓塞。换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少，食欲低下,维生素K摄入减少,心功能较差，肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素,病人对华法林的敏感性增加，易发生出血。因此，术后早期（1~3月必须密切监测抗凝强度。一般开始口服华法令2~3天后即应查INR或PTR，每2~3天监测一次剂量调整期约需2周左右。待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改为每月一次。如连续2~3次监测稳定，可改为每3个月一次。1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调整药量，重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。抗凝监测从用药的第2天开始,1周2~3次，持续1〜2周，出院后视INR值稳定情况逐次递减。调整华法令用药量应参考每周用药量,每次增减的量不宜＞1周内平均药量的15%,否则易导致出血［10］。每次调整用药量后应维持1周，观察其疗效。5影响华法林抗凝效果的因素5.1药物的影响产生干扰的药物。可分为4类:（1由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物（如保泰松、水合氯醛、利尿酸等合用时，则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，以致抗凝作用增强，出现出血倾向。（2由于华法林经肝药酶代谢灭活,如与肝药酶抑制剂（如氯霉素、别嘌吟醇等合用，其抗凝作用增强;反之，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类合用,则其抗凝作用减弱。（3华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等合用，其抗凝作用增强;反之，如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素K、口服避孕药等或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺等合用，则其抗凝作用减弱。（4阿司匹林、安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强。（见表干扰作用不确定的药物:维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。药物干扰的处理:有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K;有的可用替代药,如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌吟醇;需要长期用的如女性避孕药,可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量,一般并不复杂;短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大。表:增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物增强作用减低作用酒精保泰松水合氯醛利尿酸别嘌吟醇西咪替丁类固醇（甾类化合物消炎痛奎尼丁水杨酸盐甲状腺素灭滴灵氯霉素磺胺维生素K安眠药雌激素口服避孕药利福平5.2华法林药动学和药效学的影响华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式存在。R-W和S-W在血浆中均与白蛋白高度结合（结合率分别为97%和99%。二者最初均在肝脏代谢，有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同,其中S2W的抗凝作用是R2W的4〜5倍。其原因与含有细胞色素P450（CYP2C9基因型病人的S-W体内代谢弱于R-W有关。这也部分说明了不同病人间治疗剂量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。R-W和S-W的半衰期分别为45h（范围：20〜72h和33h（范围:18〜34h。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。5.3性别、体重及年龄的影响研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及PT间无明显相关。药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重,指出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与PT之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组（每隔10年,30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义（P<0.05,其他各年龄组间差异无显著意义。35岁以下病人所需剂量约为75岁以上病人的1倍。老年人对华法林的需要量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关,且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响。5.4实验室影响检验因素直接影响其效果的直观性，正确性。因此应注意:正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8m加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血,并应在30分钟内送检以保证检验结果准确。5.5饮食的影响病人术后的饮食可干扰香豆素药的抗凝作用，但并非直接，一般干扰很小。术后早期,全身情况好转，肝功恢复正常后,胃纳增加一个阶段后常应增加服药量,特别是经常吃菠菜、青菜、蕃茄、菜花、鲜豌豆等蔬菜量较大,或经常吃较多肉食如猪肝,或水果等，因这些副食晶中含维生素K较多，可使凝血酶原时间减短。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常饮食和生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。处理:出院后不必改变饮食的习惯，一般不限制饮食,可以改善伙食，改变食物品种，但应避免一个阶段的长期饮酒或酗酒，或者单调地吃一种富含维生素K的蔬菜，几天或几周不变。如能注意避免一般不会出现影响，则不必因饮食而化验凝血酶原时间或调整香豆素类用药量。5.6疾病的影响脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、感染高热等疾病可使维生素K的吸收减少,因而香豆素类抗凝作用增强。充血性心力衰竭时，肝脏制造维生素K所依赖的凝血因子的功能受损，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量，常需推迟抗凝,服药前先化验凝血酶原时间，这种情况在术后早期可发生，尤其是术前合并三尖瓣病变或相对性关闭不全，周围淤血，肝肿大肝功能差或腹水者;心'肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快达到延长。5.7地域及种族的影响不同地域、不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大。大陆华人的日维持剂量为（2.5±0.6mg，与香港（2.0〜3.0mg和伊朗（3.8±1.0mg的日维持剂量相近,而明显低于南非（4.0〜6.0mg和北美（平均8.78mg。产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族的病人的饮食结构、机体代谢机能不同等有关。6抗凝治疗常见的并发症及处理6.1出血出血是中国人抗凝治疗最常见、最重要的并发症，发生率为0.7%〜10.4%病人年,较欧美国家为高。出血发生率与栓塞发生率之间无负相关关系。根据其程度不同,出血分一般性出血（皮下出血、肉眼血尿、月经量过多、鼻衄、眼结膜下出血等与严重性出血（导致患者住院、输血或死亡两种。严重出血中，颅内出血值得重视，它是抗凝治疗中最危险的并发症，发生率为0.3%〜1%病人年，死亡率高达60%。颅内出血的危险因素有：（1抗凝强度过高，抗凝过度导致颅内出血的风险远远大于抗凝不足所致栓塞的风险;（2合并使用抗血小板药物（如阿司匹林；（3抗凝治疗早期（特别是术后最初3个月内。导致华法林抗凝治疗出血的有关因素为：（1抗凝强度:心瓣膜置换术后抗凝治疗的强度与出血率高低密切相关。近年来，国内外均已认识到抗凝强度过高是导致术后出血的重要原因,并不同程度降低了抗凝强度。（2患者自身因素：既往有消化道出血、出血性疾病、肝肾功能不全及高血压病史及其他血管性疾病病史者易出血，年龄〉7岁者出血率明显增高，约9.2%病人年，青少年出血率较低，仅0.8%〜4.0%病人年。（3抗凝治疗持续时间:术后抗凝时间愈长,出血危险性愈小。例如，心'瓣膜置换术后第1个月内出血率为3%病人年,1年后降至0.3%病人年。（4合并用药:主要是干扰凝血机制，抑制血小板功能及损害肝功能的各种药物。（5种族:非白种人出血的风险明显高于白种人,抗凝治疗应以预防出血为重点。（1轻度出血，如皮肤淤斑、牙跟出血,可根据凝血酶原时间及活动度的测定结果减少华法林用量（减少1/4或1/8。（2明显出血，如鼻出血,血尿,可停用华法林1~2天,同时立即到医院测定凝血酶原时间及活动度，逐渐调整。（3严重出血,如咯血、呕血、颅内出血，要立即静脉注射维生素K120mg，待出血停止后观察1~2天,再重新抗凝。（4危重患者出现贫血，应使用全血、新鲜血浆或凝血因子，以增强凝血功能。（5正常女性在月经期，经量不多，抗凝药不变;如月经量轻度增多,可减少华法林用量;如出血量很多，可静注维生素K止血;如月经失调，持续不断，应服用调经药物;极少数大量出血者，需作子宫切除。因合并用药、生活习惯改变及个体差异等因素，患者常可出现抗凝过度，即INR值异常升高。此时，可分为有症状和无症状两种。处理方法有停用华法令、口服维生素K3、肌注或静脉注射维生素K1，以及使用新鲜冻干血浆或凝血酶原复合物等。Hylek[38]观察633例INR>6.0无症状患者，停华法令2天后，仍有37%的患者INR〉4.而口服维生素K3与单纯停华法令二者效果无明显差别Watson[39]测定64例心瓣膜置换术后患者的INR值及凝血因子II、W、IX、X浓度发现，停用华法令并口服维生素K3后，恢复正常凝血功能需24小时，而静脉注射维生素K1仅需4小时。对伴有症状的严重出血患者，Cartmill[40]则认为用凝血酶原复合物的效果明显优于新鲜冻干血浆和维生素K。抗凝过度或非心'脏外科手术中停止抗凝的安全时间多长尚无定论。Ananthasubramaniam[41]调查28例严重出血患者中止抗凝情况，该组患者平均停服华法令15±4天，停药期间均无血栓和栓塞发生。Wijdicks[42]观察39例心瓣膜置换术后颅内出血患者停用华法令2天~3个月（平均8天，亦无血栓和栓塞发生。所以，心脏机械瓣置换术后因抗凝过度或非心脏手术中停止抗凝时间1周左右较为安全。6.2栓塞国内报道机械瓣术后栓塞发生率（0.3%〜1.48%病人年较欧美国家（2.0%〜3.8%病人年低。栓塞患者较少有致命的危险。与栓塞发生的有关因素为:（1抗凝药种类:机械瓣抗凝治疗以华法林为主,是否合用抗血小板药物争议较大。以往在华法林抗凝效果不好时，主张加阿司匹林以减少栓塞的危险。但有研究认为长期使用华法林抗凝的患者，合用阿司匹林并不能降低栓塞发生率，反而有出血风险-特别是颅内出血的风险增加。也有人认为在年龄＜70岁，低抗凝强度（华法林2.5mgd、INR2~3的情况下，加用中小剂量的阿司匹林（81〜162mgd，栓塞率较低，亦无出血危险。（2抗凝强度:抗凝强度不足易导致栓塞发生。由于种族差异，亚洲人抗凝强度较欧美人明显要低。（3瓣膜类型:术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为2.6%病人年,ST.Jude瓣为2.0%病人年，CarboMedics瓣为2.2%病人年。（4心瓣膜置换的部位:主动脉瓣置换术后栓塞率最低，为0.74%〜2.3%病人年；二尖瓣置换约为前者的2倍，为1.3%〜4.0%病人年;双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或更高,约为4.0%病人年。（5其他:如心房颤动、巨大左心'房及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。如出现瓣膜音质变钝，出现心功能衰竭、偏瘫、失语、肢体动脉栓塞疼痛等症，要复查凝血酶原时间及活动度，如确诊有血栓形成，要增加抗凝药剂量。7育龄妇女抗凝的特殊问题及其处理若坚持生育者要在心功能I〜II级时，医生指导下在换瓣2年以上者可考虑妊娠"妊娠后及时就医，在医生指导下服药及根据情况决定是否继续妊娠我们体会瓣膜置换术后2年，心功能I级，妊娠是安全的。因机械瓣膜耐久性好的优点，已成为女性病人的首选［3］，但抗凝药对孕妇及胎儿的影响及使用方法存在争议［4］。华法林抗凝效果较好，国外早期报道使用华法林抗凝对胎儿致畸率高，但近年降至5%以下国内单纯使用华法林抗凝尚未见胎儿畸形的报道［5］育龄妇女换瓣术后的抗凝治疗,平时与男性病人无明显差异，但在月经来潮、口服避孕药、妊娠与分娩等特殊情况下,则有所不同,对其抗凝的处理也有差别。瓣膜的选择心脏瓣膜置换时，选择生物瓣抑或机械瓣一直没有定论。育龄期妇女行换瓣手术时，应考虑妊娠问题。因孕妇处于血液高凝状态，抗凝不当容易发生血栓栓塞、出血等并发症，且华法林及肝素等抗凝药物均对胎儿有不良影响。因此，对此类病人选择生物瓣可避免抗凝治疗带来的各项并发症,可能更为理想。但是，生物瓣的耐久性较差，年轻及妊娠等因素均可能加速生物瓣的衰坏过程，病人可能再次手术，甚至妊娠期急诊再换瓣，所以，目前多数医师选择置换机械瓣。然而亦有人报道，对换瓣术后青年女性长期随访，结果机械瓣组10年瓣膜完好率明显高于生物瓣组，但病人的10年生存率明显低于生物瓣组;并发现妊娠并不加速生物瓣的衰败，因此认为，青年女性的瓣膜选择应因人而异，需充分权衡利弊后再作决定。我们对育龄妇女倾向选择置换机械瓣膜，但要告知病人术后抗凝的风险和生育条件。对于二尖瓣狭窄患者,若条件符合时可先行二尖瓣闭式扩张术以改善症状，待生育后再考虑行换瓣治疗。这样有助于避免抗凝治疗对妊娠的影响。月经术前月经正常的女性，换瓣术后服抗凝剂，大部分病人经期基本与术前相似，但月经量可较术前增多。为减少出血,可采取来潮前一天起至月经基本干净前一天止，停用华法林;或在月经期服华法林的量较平时减少一半。术前有规则性功能性子宫出血的病人，术后抗凝可导致经期延长，经量增多。如出血量大，可注射维生素K1止血;如反复大出血，每次需用药物止血，也可用微波治疗或作子宫切除术。放环避孕的病人与正常妇女放环者相似,月经量一般也增多。可采取月经来潮前两天起至月经基本干净止,停用华法林,恢复华法林时，头两天每日5mg，以后恢复月经前维持量。口服避孕药目前口服避孕药多由雌激素与孕激素配伍组成。口服避孕药可降低口服抗凝药的作用，同时雌激素可触发血栓栓塞性疾病的发生。对于吸烟的避孕患者更易引起血栓形成。因此，避孕期间应注意复查PT,及时调整服药剂量。在口服避孕药形成规律后，便不需要额外增加化验的次数。妊娠与分娩(-妊娠怀孕期间母体可发生两种变化:①心脏负荷增加;②血液转为高凝状态。由于心'脏功能在手术1年后仍处于继续改善中，太早怀孕使心'脏难以承受额外负荷,导致母、婴危险。因此，对于换瓣术后希望生育的女性，应当在换瓣2~3年后，心功能I〜II级时方可妊娠。妊娠期间如出现心功能不全表现，可适当强心、利尿治疗予以改善。由于母体血液处于高凝状态，易并发血栓栓塞。此时应及时检查PT,合理调整增加口服抗凝剂药量。如发生血栓栓塞，可首选尿激酶、链激酶等溶栓治疗，一般不会对孕妇及胎儿产生不良影响。换瓣后的孕妇应特别注意与医务人员保持密切联系，以接受治疗与生活上的指导，根据情况决定是否继续妊娠。只要调整适当，可使母体与胎儿的危险发生率降至很低的程度。关于机械瓣置换术后孕妇的抗凝治疗，目前主要有两种方案。(1华法林方案:全妊娠期均用华法林抗凝。该方法方便，易于应用，但因华法林可通过胎盘，在妊娠期头3个月内，尤其是6~13周，有引起畸胎的危险，并可能导致胎儿出血，有一定的风险。(2华法林与肝素交替方案:一旦确诊妊娠，立即停用华法林改为肝素静注,3个月后改回华法林口服，至产前2~4周，再停用华法林改为肝素，产前2〜4h停用肝素，产后立即恢复华法林抗凝。但应用肝素须住院，长期使用不便，难以推广应用。国外早期报道使用华法林抗凝对胎儿致畸率高，但近年降至5%以下国内单纯使用华法林抗凝尚未见胎儿畸形的报道[5]抗凝药对孕妇的主要影响是栓塞和出血。妊娠期间栓塞率7.9%病人年，出血率16%病人年。华法令抗凝效果好，服用方便，但对胎儿致畸率较高。肝素对胎儿致畸率虽较低，但抗凝效果差，使用不方便。以往认为合理的妊娠抗凝方案是妊娠前3个月及分娩前2周皮下注射肝素，妊娠其他时间口服华法令，这样既避免了整个妊娠期使用肝素的不便和长期应用肝素而发生的并发症，又在一定程度上减少了华法令致胎儿畸形的危险。但在临床实践中，此方案太繁琐，难以被大多数患者所接受。Meschengieser[30]随访59例机械瓣术后患者92次妊娠情况，发现应用此方案患者和仅用华法令抗凝患者之间的流产率及胎儿致畸率均无明显差别，而前者栓塞率明显高于后者。可见，肝素在影响胎儿方面并无优越之处，且华法令抗凝效果更好。国外早年使用华法令抗凝对胎儿的致畸率高达58%〜69%,但近年降至5%以下,估计与抗凝强度降低，华法令用药量减少有关。Vitale［31］等发现，华法令用量<5mgd的妊娠妇女,其胎儿致畸率明显低于对照组（>5mgd,P<0.001国内外均有心瓣膜置换术后妊娠妇女单一服用华法令抗凝成功分娩的报道。国内尚未见有胎儿致畸的报道，估计与中国人服用华法令剂量较小有关［32,33］。所以，心脏机械瓣置换术后女性患者妊娠期间单一服用较小剂量的华法令（<5mgd行抗凝治疗，相对安全和方便,且胎儿致畸率较低。服用华法林究竟有无胎儿致畸作用，一直存在争议。国内外均未见华法林胎儿致畸的报道［U,z,a。而Born等报道（sJ}49例换瓣术后服用华法林的30例40次妊娠中,5例新生儿死亡,3例先天性缺陷,7例流产；也有报道应用华法林可出现华法林综合征，表现为鼻发育不全、小头畸形、视神经萎缩、智力迟钝等（6J。但本组31例在妊娠全过程中均口服华法林抗凝,胎儿及新生儿均未出现有关报道所述的情况，新生儿均健康。31例中，妊娠35次，难免流产4次（原因不明，其中1992年前难免流产3次。根据以上情况，我们推测,有关文献述及的服用华法林所致的流产、死胎及胎儿畸形、华法林综合征等可能与华法林用量过大有关。自1992年以来，我们调整了抗凝方案，较明显地减少了华法林的用量，血栓栓塞并发症并未增加，同时又避免了华法林剂量过大所致的一系列并发症。所以,妊娠期间严格按上述抗凝方法抗凝，控制华法林用量,对胎儿及新生儿仍是相对安全的。（二中止妊娠瓣膜置换术后病人，若心功能恢复较差,血液动力学改善迟缓，如心功能III-W级的病人，由于妊娠后的生理改变可使心脏负担加重，病人经常受怀孕后血液高凝状态与循环超负荷的威胁，应予中止妊娠,而且最好在妊娠后第3个月以前完成。中止妊娠手术较为简易,对病人的损害较小。中止妊娠时的抗凝处理为术前停服抗凝剂2〜3天，于PT正常后手术，术后48h开始恢复口服华发林抗凝治疗。（三分娩预产期前1~3周病人可住院，在住院期间停服华发林，改用肝素抗凝。如若发生早产，母体与胎儿也较为安全。如不停用口服抗凝剂，则宜采用剖腹产。先检查PT,在病人子宫收缩开始后，肌注维生素K120mg,3〜5h复查，如PT接近对照水平，即可手术取出胎儿。经脐静脉给新生儿注射维生素K15mg。术后48〜72h重新开始抗凝治疗。因母乳中含抗凝剂，应放弃母乳喂养。个别换瓣后妇女仍自然分娩,应十分谨慎。分娩方式的选择:心脏瓣膜置换术后妊娠为高危妊娠，尤其是妊娠晚期,应重点监护。张振钧等认为闭:应特别重视严重心脏病孕妇的分娩方式,适时选择剖宫产。本组共31次分娩，其中阴道分娩25次剖宫产6次未发生心功能衰竭。阴道分娩者孕前心功能均属I级，除15例在第二产程时阴道助产外，另10例自然平产分娩,产后出血量在250一300m1左右，只有3例出血达SOOmI以上，用宫缩剂及止血药后缓解。产时产后未发生心功能衰竭。剖宫产者孕前心功能I级者1例,B级者5例,均为初产妇,剖宫产指征除心脏病外，有1例合并件位,1例合并胎儿宫内奢迫，选择持续性硬膜外麻醉,手术经过顺利，出血量在350m1以内。所以，我们认为，换瓣术后育龄女性,心功能工一n级，机械瓣口径足够大，无产科合并症者,可选择阴道分娩,适时阴道助产。而对心功能n级者，机械瓣膜口径相对偏小或有产科并发症者，以剖宫产为宜。抗凝治疗并非剖宫产的禁忌证。产后哺乳问题:药理实验及临床实践证明［8,华法林在乳汁中是非活性代谢产物,所以，哺乳期女性的抗凝治疗应不受影响。8.儿童由于儿童钙代谢较旺盛且心率较快，生物瓣钙化失效率更高，所以目前多倾向选用机械瓣,并以使用双叶瓣为佳。5岁以上病儿多可应用成人型号瓣膜，以满足生长发育而无需再次换瓣;主动脉瓣置换，则以自体肺动脉瓣为最佳材料。儿童置入机械瓣后也应常规抗凝，以单用华法林为好，年龄越小，相对剂量越大。由于儿童的生理特点，抗凝治疗中的并发症较少发生且不严重，所以抗凝水平可与成人相仿或略低。如在抗凝范围内仍发生血栓栓塞，可每日加用阿司匹林6〜20mg/kg或潘生丁2〜5mg/kg。当发生瓣膜血栓时，则以溶栓治疗为首选，使用大剂量尿激酶，效果良好。应当指出，口服华法林的儿童，除可能发生抗凝并发症外，尚可能出现气管钙化、脱发、皮肤坏死、食管溃疡、吞咽困难甚至膈疝等副作用。临床上应加强认识并及时处理。9..老年人随着我国老龄人口的不断增加，老年人换瓣有逐年增多趋势。以往多选用机械瓣。但随着生物瓣材料和制作工艺的改进,瓣膜使用寿命的增加，近年来国内外多倾向于选用生物瓣。选用机械瓣的指征为病人年龄＜60岁;对年龄＞65岁，预计寿命＜10年,或伴有冠心病，肺肾疾病,左心射血分数＜0.4者,则选用生物瓣为宜。老年人常合并糖尿病、高血压或心脑血管病，抗凝治疗的并发症发生率远高于中青年人。年龄＞65岁为发生抗凝并发症的高危因素。所以，老年人机械瓣置换术后的抗凝更应重视控制抗凝水平。研究表明口服华法林（INR2.5〜3.5的同时，用小剂量阿司匹林（100mg/d,可有效降低血栓栓塞率而不增加出血率。该方案与常规华法林方案（INR3.5〜4.5比较，大出血的发生率明显减少，故认为,对老年人或原有出血史者可用“降低抗凝水平,加用阿司匹林”的方法，以减少致命性大出血的发生。对于换瓣同期行冠状动脉搭桥术的病人，阿司匹林的用量应增至每日200mg。10.右心系统换瓣者由于右心为低压系统,三尖瓣区生物瓣衰坏及钙化过程相对较慢，机械瓣血栓形成及功能障碍发生率较高，所以除部分青少年病人选择双叶机械瓣外，其他病人以选用生物瓣为宜。特别对于年龄＞60岁,心功能IV级，肺动脉压＞50mmH（6.67kPa及原有胸骨正中切口者。肺动脉瓣换瓣者多为复杂性先天性心脏病。一般多选用生物瓣或同种带瓣管道。由于血流动力学与左心系统不同。右心系统机械瓣置换术后的抗凝并发症呈现瓣膜血栓发生率高而肺动脉栓塞发生率不高的特点。实际上，肺循环栓塞并不少,只是抗凝状态下,肺循环栓塞一般较小，不易被发现，临床意义较小。基于上述特点，右心'系统机械瓣置换术后的抗凝水平至少应与左心'系统相近或略高,如对三尖瓣区的St.Jud双叶瓣保持PTR1.6〜2.8;三尖瓣机械瓣置换后华法林抗凝的同时加用抗血小板药物，以减少瓣膜血栓的发生。如果已发生瓣膜血栓，由于右心系统相对安全，故首选溶栓治疗，成功率可达70