天然和合成樟脑的比较

天然和合成樟脑的比较

1手性樟脑的合成樟脑是我们最熟悉的化工之一。根据upac法，它被称为1、7、7-3甲基二环庚酮-2。主要应用于医药、日化及轻工等行业之中。根据其来源的不同,樟脑主要分为天然和合成两大类。天然樟脑主要从樟科植物精油中提取制造,一般具有旋光活性。合成樟脑是从松节油经过异构化、乙酸加成酯化、水解和脱氢等主要化学反应过程制成的,是消旋体,几乎没有旋光活性。除旋光不同以外,二者的物理和化学性质没有多大差别,用途也基本相同。在日化及轻工业中一般合成樟脑即可以满足要求,但在医药行业及某些特殊合成工业中,仅仅用普通合成樟脑还不能满足要求,还需要使用有旋光活性的天然樟脑或合成樟脑。樟脑分子中,由于存在两个手性中心,但由于桥环的固定作用,实际表现为一个手性中心。这样,从立体结构考虑,它存在一对光学对映体,即右旋的(1R)-(+)型和左旋的(1S)-(-)型,光学纯品樟脑的比旋光度[α]25DD25分别为+44.2°和-44.2°。其对映异构体立体结构式为:合成樟脑几乎是上述二个对映异构体的等比例混合物,为消旋物质,表现为没有旋光活性,即比旋光值近为零。而天然樟脑则不同,一般只存在一种对映异构体,因此具有光学活性,比旋光度不为零。多数情况下天然樟脑是右旋的,左旋的天然樟脑比较稀少。(1R)型右旋和(1S)型左旋樟脑以及消旋的合成樟脑在美国化学文摘(CA)数据库中都具有各自的位置,其编号分别是[464-49-3],[464-48-2]及[21368-68-3],十分便于查寻。天然樟脑一般是从樟科植物的精油中直接提炼的,当然,也可以从天然的龙脑脱氢氧化制得,或者也可以从天然产品松节油进行多步反应合成而得。随着天然樟脑资源的锐减和松脂资源产业的发展,从松节油出发的合成方法将越来越受到重视。松节油合成法由于高旋光松节油来源的不确定性及手性合成方法还处在研究开发过程之中,尚不能形成生产能力。相反的,松节油出发合成消旋的合成樟脑则已具有了很大的生产规模,如果能探寻到将消旋的合成樟脑之两个对映异构体拆分开来的简单易行且较廉价的方法,那么由此合成旋光性樟脑,并替代天然樟脑进行应用将是十分有意义的工作之一。天然樟脑大多为右旋光性,左旋光性产品十分稀少。然而,随着医药及特殊合成工业的发展,对左旋樟脑的需求越来越多。为了对左旋樟脑的制备方法有一较全面的了解,并对其产品开发提出指导意见,我们调查和总结了过去30年间有关左旋樟脑生产制备方面的研究工作,以期从中得到一些有益的启示。2左章脑的主要制备方法2.1联动降旋保护左方脑主要是使用不同的化学氧化剂,在不同的反应条件下将左旋龙脑氧化,从而生成左旋樟脑,并且反应过程中所使用的氧化剂或催化剂等不得破坏其光学活性中心。用反应式表示为:2.1.1价格型双环氧化法Fregio等人所用氧化剂为OIBA,其化学名称为邻碘酰基苯甲酸,实际结构为下图所示三种异构体的平衡体。主要方法为,在62mg左旋龙脑的1mL二甲亚砜(DMSO)溶液中加入123mg氧化剂OIBA氧化2～5h,即可以制得左旋樟脑,分离得率100%,纯化后的产物mp179～80℃。本法的关键在于是否能容易且廉价地得到氧化剂OIBA。邻碘酰基苯甲酸(OIBA)结构的平衡式如下:2.1.2樟脑的制备R.V.Stevens等人用市售12.5%(含1.8～2.0M)的次氯酸钠溶液,于冰醋酸中氧化左旋龙脑制得左旋樟脑,反应在温和条件(15～25℃和2.5h)下进行,操作简单易行且得率高,光学活性中心不受破坏等,可以实现较大规模的制备。从比旋光度[α]25DD25-35.3°的左旋龙脑得到了比旋光度[α]25DD25-42.1°的左旋樟脑,收率95.8%,mp175.5～176.5℃。这可能是最方便也是最便宜的合成左旋樟脑方法之一,值得进一步研究。2.1.3作氧化试剂PCC,即氧化铬盐酸吡啶复合物,将其分散在硅胶上,经超声波处理后用作氧化试剂。反应在CH2Cl2中进行,在25℃搅拌反应1.5～2.5h,用TLC跟踪反应,产物经EtOH-H2O重结晶后,mp176.0～177.5℃,纯度>99%,[α]25DD25-44℃。2.1.4化疗产物的合成杂多酸催化剂可用磷多钨酸(CWP)或磷多钼酸(CMP),具体的如,三(十六烷基吡啶)磷十二钼(钨)酸或三(二十五烷基吡啶)磷四钨(钼)酸,用市售35%～40%的H2O2作氧化剂,反应在丁醇溶剂中进行,回流24h反应后,过量H2O2用NaHSO3分解。产物经柱层析后得纯品左旋樟脑,洗脱液为正己烷/EtOAc=10～20/1。转化率>98%,选择性>98%。2.1.5chcl3氧化在-10℃下,将F2通入CH3CN-H2O溶液中,制得HOF的CH3CN-H2O溶液,即可作为氧化试剂,用于氧化左旋龙脑的CHCl3溶液。反应30min完成,得率95%。过高的反应温度、过多的氧化剂及过长的反应时间,将导致更深一步的反应发生,形成内酯(或酯)化合物。此反应必须要特别耐腐蚀的材料,否则无法完成。2.1.6低温下合成左旋龙脑用一强亲电试剂作为活化剂使DMSO活化后,于低温下氧化左旋龙脑可以得到左旋樟脑。以SOCl2或CH3COBr作为活化剂时,本氧化反应于-60℃下进行,左旋樟脑得率可达99%。2.1.7氧化酶及其衍生物三氯异腈酸,又称三氯雷尿酸。在有机合成反应中是比较有用的氧化剂之一,常用于制备羰基化合物。在吡啶存在下,用三氯雷尿酸氧化左旋龙脑,可得到左旋樟脑,收率86%,产物纯度99%,mp174.8～176.0℃。反应式如下:2.2直接羟基氧化法得到的左龙脑的结果2.2.1合成左旋樟脑的方法主要是利用催化剂的作用,在液相或气相状态下脱去一分子H2而完成反应,从而实现合成左旋樟脑的过程。在这方面,广州化学所李允隆等人做了较详细的研究工作。反应是在含Zn-Ca的催化剂上完成的,反应产物保持了99%的光学特性,纯度达99%,收率>95%,是比较有应用前景的反应。2.2.2高纯旋光性龙脑的合成根据李允隆等的研究结果,用高纯旋光性α-蒎烯直接水合,可以合成高纯旋光性龙脑,然后将其利用催化脱氢法即可合成光学活性樟脑。蒎烯水合及龙脑脱氢反应过程如下:当高旋光性蒎烯来源有保障时,直接从α-蒎烯出发合成,更可以弥补天然龙脑资源的不足。2.3分散剂的分离2.3.1手性还原剂法将消旋樟脑进行有选择性的手性还原反应,在动力学控制条件下,让消旋体中的某一个对映异构体发生选择性还原,留下所需要的异构体,纯化处理后,即可以得到较高得率和纯度的产品。Ramachandran等人在这方面做了较为有益的工作,他们所用的手性还原剂是(-)或(+)-B-氯化二(3-蒎烷基)硼烷(DIP-Cl)。当1mol消旋的合成樟脑用0.6mol左旋体试剂处理时,将左旋体还原成醇,从留下的未反应部分可以获得[α]25DD25+43.39的右旋樟脑。而用右旋体试剂时,则可以得到左旋樟脑。反应在室温下进行,只需1～2h即可以完成。本法主要缺点是试剂价格昂贵,难于实现工业化生产。当试剂的价格可以满足工业化生产时,本法是从合成樟脑生产旋光性天然樟脑(及其替代产物)比较好的方法之一。消旋樟脑的动力学拆分反应原理如下所示:2.3.2基于左樟脑的左脑制备在应用化学反应进行拆分方面的工作,从目前的文献资料来看,还没有适合的方法可以用于制备左旋樟脑。但是,根据樟脑的结构特点,其方向仍然应是以其特有的反应基因羰基为核心的,比如,是否可以考虑使用手性成肟反应或其它的手性反应,这方面还有待于进一步研究。3左、左、双脑拆分3.1)从近30年来有关左旋樟脑制备方法方面的研究资料来看,化学氧化剂氧化法的研究报道最多,比较便于用来进行小量制备,但若用于工业化生产还有待考察。3.2)从消旋合成樟脑拆分的方法,由于现在使用的拆分试剂相当昂贵,一时还难以应用于工业化生产。但是,如果产品价格足