名药新开发冰片药理学研究进展

名药新开发冰片药理学研究进展

婆罗洲（又名龙脑）是中国传统药物之一。它是龙脑香科植物龙脑香树脂的加工产品，或用化学方法合成和加工樟脑、松节油等产品。天然冰片主要化学成分为龙脑(Borneol),合成冰片为外消旋体,除Borneol外,尚含有大量的异龙脑(Isoborneol)。异龙脑为龙脑的差向异构体。冰片具有通诸窍、散郁火,去翳明目,消肿止痛之功能。许多内服外用的中成药,如苏合香丸、安宫牛黄丸、冰硼散等,都有冰片的配伍应用。近十几年来,不少学者对冰片的药效学、药代动力学和毒性安全性等多方面进行了研究,获得了许多新进展和新认识。为了总结这些新的成就,现将冰片药理学研究进展综述如下。1关于药物效率的研究1.1促进药物的吸收1.1.1冰流速对血脑屏障的影响冰片能促进某些药物透过血脑屏障,是近年来对冰片研究的重要成就。这一发现为中医药关于冰片“芳香走窜,引药上行”,“独行则势弱,佐使则有功”的认识提供了实验依据,赋予了新的内涵。具有重要的理论和临床意义。梁美蓉等以伊文思蓝对脑组织蓝染程度为判别指标,发现冰片能增强伊文思蓝对脑组织的蓝染程度,提示冰片能提高血脑屏障的通透性。王宁生等以CT动态扫描为监测手段,证明冰片能提高泛影葡胺在脑内的造影作用。刘启德等的研究表明:大鼠灌服冰片后,能明显提高庆大霉素在脑内的浓度。徐伟等研究证实:冰片可明显延长磺胺嘧啶在大鼠脑内分布相半衰期,增加磺胺嘧啶在大鼠脑内的浓度。这些结果,对庆大霉素和磺胺嘧啶治疗细菌性脑膜类和其他颅内炎症,具有重要的临床意义。冰片在促进药物透过血脑屏障的同时,对血脑屏障组织结构有无损伤,目前尚无深入研究。徐伟等根据伊文思蓝透过血脑屏障的量推测认为:小鼠单次给冰片,对脑中伊文思蓝含量无增加,提示血脑屏障结构有损伤性改变,但损伤程度比夹闭小鼠双侧颈动脉再灌注造成的病理性脑损伤小。由于冰片促进药物透过血脑屏障的机制不明,其结论有待进一步研究。1.1.2皮肤助渗剂冰片具有促进其他药物透皮吸收的作用。王原等实验证明:冰片是曲安缩松的皮肤助渗剂,能增加曲安缩松透皮吸收率。冰片广泛添加于各种外用制剂中,研究冰片对其他药物透皮吸收的影响,有助于了解冰片对这些制剂的配伍效应(药效、毒性),从而兴利除弊,提高临床疗效。1.1.3甲基吡嗪加冰激凌对庆大霉素的影响冰片能促进四甲基吡嗪的吸收,从而提高其血药浓度和生物利用度。大鼠灌胃给药后,不同时间的血药浓度用气相色谱法测定,单用四甲基吡嗪组和四甲基吡嗪加冰片组两组相比,最高血药浓度Cmax比为562∶913ng/ml(P<0.001),生物利用度(以AUC为指标)比为37174∶68849(P<0.05)。冰片在增加庆大霉素进入脑内药量的同时,还能提高庆大霉素在血清中的浓度。这些研究结果,为减小其用药剂量,或增强疗效提供了可能性。1.2龙脑和异龙脑现有研究表明:冰片本身具有抗炎作用和镇痛作用。与冰片是“清热止痛”的功效相吻合。江光池等研究证实:龙脑和异龙脑均能显著抑制蛋清所致的大鼠足跖肿胀,异龙脑还能抑制巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀。龙脑和异龙脑对小鼠有镇痛作用(热板法)。侯桂芝等应用冰片治疗激光切割痔疮术后创面的止痛,经21例应用,与京万红烫伤膏对照,冰片组与对照组疼痛分级比较,冰片组显著优于对照组(P<0.05),说明冰片有显著止痛作用。候氏还用豚鼠实验证实了冰片对激光烧伤创面有镇痛和抗炎作用。1.3合丸治疗冠状窦血流量单味冰片对急性心肌梗塞的麻醉狗产生与冠心苏合丸类似的作用,能使冠状窦血流量回升,减慢心率,降低心肌氧耗量。提示冰片有利于冠脉痉挛的防治,并可减轻缺血所致的心肌损伤。1.4抗癫痫药物动物实验证明:冰片对早期妊娠小鼠无明显作用,对中、晚期妊娠小鼠具有明显的引产作用。这一结果,与中医临床“孕妇慎用”的禁忌相印证。1.5最小抑菌浓度试验冰片外用有“清热止痛,防腐止痒”功效,其中的“清热”、“防腐”功效可能与其具有抗菌作用有关。研究表明:冰片作用于黑曲菌后,能使其细胞壁增厚、模糊、空泡,胞浆内呈现菌粒,胞浆深染凝集,大量脂滴,电子密度高,线粒体变性,嵴排列紊乱、消失,细胞器破坏,细胞扭曲变形,失去原有结构。牟家琬等选用了临床常见的金黄色葡萄球菌(209P)、乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌,绿色链球菌和大肠杆菌五种细菌为试验菌,分别对合成冰片、龙脑及异龙脑进行最小抑菌浓度、最小杀菌浓度和小数抑菌浓度指数(FICI)的测定。结果表明:龙脑、异龙脑和合成冰片均具有抗菌作用,为接触性抑菌,三者抗菌作用一致,在较低浓度时有抑菌作用(最小抑菌浓度在1.0%～1.5%之间)。较高浓度时有杀菌作用(最小杀菌浓度在1.0%～2.0%之间)。接触时间越长,抗菌效果也随之增强。龙脑和异龙脑以1∶1比例配合作抗菌测定时,所得的FICI大都等于1,说明二药配伍使用时,无拮抗、亦无协同作用,只有对金黄色葡萄球菌有一定拮抗作用(FICI>1)。龙脑和异龙脑抗菌作用一致,说明天然冰片和合成冰片具有相等的抗菌效果。另有资料表明,在体外(平板混合法),冰片较高浓度(0.5%)时有抑菌作用。1.6龙脑作用检测龙脑和异龙脑能使戊巴比妥引起的小鼠睡眠时间延长,龙脑作用较异龙脑更强;异龙脑能显著延长小鼠缺氧时间,龙脑作用不明显。刘德福等应用鼠颈上神经节体外培养方法证实,冰片具有促进雪旺细胞的分裂和生长作用。2h-冰激凌在体内的分布小鼠口服3H-冰片后,5分钟即可迅速透过血脑屏障,在中枢神经系统组织中的定位蓄积时间较其他脑外组织长,蓄积量相对高。这可能与冰片开窍的机理有关。3H-冰片进入血液后,血药浓度能以较高水平维持较长时间,增加了临床作用的时间。冰片在肝脏、肾脏中排泄相当迅速,大大减少了蓄积中毒的可能性,提示临床应用中可反复多次给药。实验并证实3H-冰片从尿中主要以原形排出。讨论分析认为,中药冰片进入机体后不仅通过肝、肾而经过粪便、尿液排泄,而且可能通过肺脏或其他途径排出(如毛孔等)。小鼠单次静注3H-冰片后,其分布半衰期为28分钟,说明该药进入体内很快分布到有关器官和组织,迅速发挥药效,与前述的冰片口服5分钟即通过血脑并障结果相一致,与临床将冰片用于冠心病、心绞病、昏迷等急救治疗相吻合。3H-冰片单次静脉给药后,表观分布容积较小,小鼠中室表观分布容积20.1ml,说明冰片在体内分布主要集中于血流丰富的器官和组织,如心、肺、肝、肾、脑等,在骨、肌、脂肪则分布较少。3H-冰片单次口服给药,消除半衰期为5.3小时,说明现行冰片服法(一日三次)不会产生积蓄。其吸收系数低,仅为0.25。冰片在脑内(把脑组织作为一个相对独立的系统)和血清中的药代动力学参数,不尽相同。现比较如下:冰片在胃肠道能迅速吸收,口服21分钟即达最高血清浓度。尽管脑的冰片达峰时间为48分,但在灌服冰片后的5分钟,脑内冰片的浓度即达10μg/g湿重,与同时血清冰片浓度比值为1∶1(单位重量和单位体积浓度之比),提示冰片经胃肠道吸收进入大循环,极易透过血脑屏障进入脑组织。冰片在脑内浓度与血清浓度有较高比值,Cmax之比为3.5∶1,而且冰片在脑内分布相半衰期是血清的三倍多,但脑组织和血清冰片的消除速率相近,分别为0.182/h和0.166/h,清除半衰期速相近,分别为228min和251min,表现为冰片在脑内和血清中的浓度同时平行下降(脑内浓度下降略快于血清),因此不会有冰片在脑内蓄积的现象产生。此外,周文浴等采用放射性同位素示踪法观察了3H-冰片大鼠外敷透皮吸收情况,通过对血液、脏器、组织、粪、尿的检测表明:3H-冰片的透皮吸收量不足外敷总量的5%。3小鼠口服ld50的急性毒性刺激性:采用家兔眼结膜法研究了龙脑、异龙脑的刺激性,60分钟内未出现刺激反应,60分钟后,异龙脑使家兔眼结膜轻度充血。采用家兔服四头肌法,研究了龙脑和异龙脑对肌肉的刺激性,于注射后48小时处死家兔,发现给龙脑的肌肉有红肿和充血(分级为2级)。异龙脑无此现象。急性毒性:江氏还测定了龙脑、异脑龙、合成冰片的小鼠口服LD50,分别为2879、2269、2507mg/kg。龙脑毒性较小,异龙脑稍大,合成冰片介于两者之间。七十年代后期,HorikawaEigi等报道龙脑小鼠口服LD50为1059mg/kg。PalantLG等报道了龙脑、异龙脑、外消旋体龙脑的小鼠口服LD50分别为4960、3720、3830mg/kg。这些数据与江氏所得数据有一定差异,但这三者之