2,3,5三甲基吡啶n氧化物的合成

2,3,5三甲基吡啶n氧化物的合成

2-氯甲基-4-甲基-3，5-甲基吡啶盐酸盐是一个重要的药物提取物，主要用于制备质子泵的添加剂。质子泵抑制剂是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。国内外对质子泵抑制剂进行了广泛的研究,欧美一些国家把质子泵抑制剂药物作为治疗消化性溃疡的首选药,这类药品服用后,不仅吸收迅速而且生物利用度高,药物在体内蓄积少,治愈率高,得到了迅速发展。其中间体的研制也受到广泛重视,正成为制药业的热点之一。2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的合成可以有以下6种方法。方法1、2、3是以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,经氧化、硝化得到4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再分别经甲氧基化、酯化、水解(方法1),或先氯代,再甲氧基化、酯化、水解(方法2),或先氯代、酯化、水解再甲氧基化(方法3),得2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶,最后将羟甲基变为氯甲基而得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。方法4是以3,5-二甲基吡啶为起始原料,经氧化、甲氧基化、取代、水解、还原及氯代,得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。方法5,6是由4,6-二氯-2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,还原、氧化得4-氯-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再经酯化、水解、甲氧基化及氯代(方法5)或甲氧基化、酯化、水解及氯代(方法6)得2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。方法1与方法2、3、4相比较,成本低,反应步数少。方法2、3用到的三氯氧磷,腐蚀性强,遇水分解并放出大量的热和HCl,不仅成本增加,对设备的抗腐蚀性、密封性等都有更高的要求;方法4中用到剧毒药品氰化钠及危险品LiAlH4,易着火,价格贵,且原料3,5-二甲基吡啶不易买到;方法5、6与方法1比较,反应步数相同,但用价格较贵的Pd-C高压催化加氢,对设备要求高,投资大,而且原料2,4-二氯-3,5,6-三甲基吡啶需制备。综合分析6种合成方法后,本研究采用路线1合成2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。其中,由吡啶化合物氧化成相应的吡啶-N-氧化物,文献多采用间氯过氧苯甲酸氧化的方法,作者探讨用过氧化氢/冰醋酸氧化的方法,产品纯度高,并可降低成本。2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化,可选用发烟硝酸或混酸的方法,发现用发烟硝酸/浓硫酸硝化效果较好。2-乙酰基氧甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成中,文献在反应完后减压蒸馏至残留少量乙酸酐,然后边减压蒸馏边加入3倍量的无水乙醇将乙酸酐置换,直至彻底除去乙酸酐。实验发现很难将乙酸酐除尽,并耗用大量乙醇。作者用Na2CO3溶液中和残留的乙酸酐后再处理,可将乙酸酐彻底除去。2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成,文献用盐酸水解的方法,作者用氢氧化钠水解的方法,在碱性条件下水解,简化了后处理,减少了产品在操作中不必要的损失。合成路线如下:1实验1.1u3000试验设备所用试剂均为市售CP或AR试剂。X-4型显微熔点测定仪;SHZ-3型水循环真空泵;JJ-1型电动搅拌器;78-1型磁力加热搅拌器;LT电子天平;RE-52型旋转蒸发仪;ZF-I型三用紫外分析仪;Avatar370型傅里叶红外光谱仪;ARX-400型核磁共振仪。1.2合成中1.2.1催化硫酸钠h2的合成在装有回流装置的三口烧瓶中加入5.0g2,3,5-三甲基吡啶(41.3mmol)、36mL冰醋酸、4.7mL质量分数为30%的H2O2(41.3mmol),升温,于95℃搅拌4h后,补加5.6mL质量分数为30%的H2O2(49.6mmol),再搅拌14h。冷至室温,减压浓缩,回收乙酸。减压蒸馏,收集5.15g沸程为95～98℃/1.33Pa的馏分,收率91%。TLC分析,展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=8∶1,产品Rf约为0.2,原料2,3,5-三甲基吡啶Rf约为0.7。1.2.2下步反应法-乙酸乙酯法于反应瓶中加入8mL浓硫酸,搅拌下缓慢滴加5.0g2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(36.5mmol),慢慢滴加8mL发烟硝酸(0.18mol),控制温度在40℃以内,滴加完后,40℃搅拌18h。冷至室温,搅拌下慢慢倒入装有碎冰的烧杯中,用w(NaOH)=30%的水溶液中和至pH=8。乙酸乙酯萃取3次,合并油相,无水硫酸干燥。过滤,旋蒸除溶剂,得红黄色固体(可直接用于下步反应)。经柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯)得5.34g黄色固体,收率80.4%,熔点76～78℃。TLC分析,展开剂为V(氯仿)∶V(甲醇)=25∶1,产品Rf约为0.6,2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物Rf约为0.3。1.2.3甲基吡啶-n-氧化物法反应瓶中取15mL新制的无水甲醇,投入0.8g金属钠(35mmol)小片,至钠完全溶解。用少量无水甲醇溶解5.3g4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(29.1mmol),缓慢滴加到反应瓶中,反应液由无色逐渐变为深红色。升温至65℃,搅拌18h。冷至室温,旋蒸除甲醇,加少量水,用乙酸乙酯萃取,油相加无水硫酸镁干燥。过滤,蒸干溶剂,得深红色黏稠液体(可直接用于下步反应)。柱色谱分离,洗脱剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=6∶1,得4.4g产品,收率91%。TLC分析,展开剂为乙酸乙酯,产物Rf约为0.5,4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物Rf约为0.4。1.2.4-二乙酸酐三甲基合成-4-甲基苯磺酸酯3a3.2.3苯甲酰胺3.2%苯磺酸酯3.3.3.3.3.3%l-5-甲基苯磺酸酯-5-吡啶3.2%苯磺酸酯类色谱法在干燥的反应瓶中加入4.4g4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(26.3mmol),33mL乙酸酐,升温至90℃,搅拌反应1.5h,冷至室温,减压浓缩除去过量的乙酸酐,加w(Na2CO3)=5%的水溶液中和至pH=8,用氯仿萃取,无水硫酸镁干燥,过滤、蒸除溶剂后得3.6g棕色油状液体,收率66.6%。TLC分析,展开剂为乙酸乙酯,产品Rf约为0.6。1.2.5mol/nahs-溶液法反应瓶中加3.6g2-乙酰基氧甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(约17.2mmol)及20mLw(NaOH)=2mol/L的水溶液,80℃搅拌2h。冷至室温,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,加少许活性碳脱色。过滤,旋蒸除溶剂,得2.7g棕色油状液体,收率93%。TLC分析,展开剂为乙酸乙酯,产品Rf约为0.5。1.2.6-氯化亚的合成反应瓶中加2.7g2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(16.2mmol),12mL无水三氯甲烷,冷却至-10℃,搅拌下,缓慢滴加3.4mL氯化亚砜(47mmol),室温搅拌2h。减蒸至干,用异丙醇重结晶,得3.2g白色晶体,收率90.6%,熔点122～124℃。IR,νmax/cm-1:2625,2460(N+—H),1611,1552,1475(吡啶环CC),1302,1104(Ar—O—CH3),725(CH2Cl)。1HNMR谱解析见表1。TLC分析,展开剂为乙酸乙酯,Rf约为0.7。2合成工艺的优化探索了以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,经过氧化、硝化、甲氧基化、酯化、水