关注欧美亚裔循证 寻找适合亚裔人群的他汀

目录动脉粥样硬化与心脑血管事件密切相关有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素他汀稳定逆转斑块的欧美证据基于亚裔证据及剂量——寻找适合亚裔人群的他汀稳定逆转斑块是减少ASCVD的必由之路内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.稳定逆转斑块Eventratesforthecombinedendpoint(MI,strokeordeath)byageandIMTquartiles.LorenzMetal.Stroke2006;37:87-92颈动脉粥样硬化进展研究：CIMT是不良心脑血管事件的高度预测因子入选5056名年龄在19-90岁（平均50.1岁）的人群。记录基线时颈总动脉、颈动脉分叉及颈内动脉的IMT；随访期记录卒中心梗及死亡发生情况。结果：在平均4.2年随访期中，共发生228例MI，107例卒中及50例死亡。在所有部位的IMT均是所有主要终点的高度预测因子。CCA-IMTquartile在普通人群以颈总动脉为测量对象的主要前瞻性研究，心肌梗死、卒中和心血管疾病风险与CIMT相关研究事件随访时间，年性别/年龄，岁颈总动脉测量绝对风险,%/年

(CIMT正检验结果)相对风险

(95%CI)[CIMT风险比]KIHD1.0(MI)男/42–60最大值2.2(＞1mm)2.2(0.7–6.7)[CIMT≥1vs＜1mm]*ROT2.7(MI)男/女/≥55平均值0.7(＞0.91mmand80th百分位)1.4(1.2–1.8)[per0.16-mmCIMT,1SD]†CHS6.2(MI)男/女/≥65最大值

1.6(＞1.18mmand5th五分位数)3.2(2.0–5.1)[5thvs1stCIMT五分位数]†MDCS7.0(MI)男/女/46–68平均值

NA2.1(1.2–3.4)[3rdvs1stCIMTtertile]†CAPS4.2(MI)男/女/19–90平均值

2.1(＞0.79mmand4th四分位数)2.2(1.9–4.0)[4thvs1stCIMT四分位数]†ROT2.7(stroke)男/女/≥55平均值

0.8(＞0.91mmand80th百分位)1.4(1.3–1.8)[per0.16-mmCIMT,1SD]CHS6.2(stroke)男/女/≥65最大值

1.8(＞1.18mmand5th五分位数)2.8(1.8–4.2)[5thvs1stCIMT五分位数]†CAPS4.2(stroke)男/女/19–90平均值

1.1(＞0.79mmand4th四分位数)2.3(0.9–6.3)[4thvs1stCIMT四分位数]†MDCS7.0(stroke)男/女/46–68平均值

0.4(＞0.81mm)3.0(1.6–5.7)[3rdvs1stCIMTtertile]†Kitamuraetal4.5(stroke)男/60–74最大值

1.3(＞1.07mmand4th四分位数)3.5(1.3–9.5)[4thvs.1stCIMT四分位数]MESA5.3(CVD)男/女/45–84最大值

1.8(＞0.97mmand4th四分位数)2.3(1.4–3.8)[4thvs1stCIMT四分位数]‡CAPS4.2(CVD)男/女/19–90平均值

3.2(＞0.79mmand4th四分位数)2.3(1.4–3.8)[4thvs1stCIMT四分位数]†CAPS示颈动脉粥样硬化进展研究;CCA,颈总动脉;CHS,心血管健康研究;CI,置信区间;CIMT,颈动脉内中膜厚度;CVD,心血管疾病;KIHD,库奥皮奥缺血性心脏病研究;MDCS,马儿摩饮食与癌症研究;MESA,动脉粥样硬化多种族研究;MI,心肌梗死;NA,不适用;ROT,鹿特丹研究.*未调整的.†年龄和性别调整的.‡年龄调整的.SimonA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2010Feb;30(2):182-5.

大型荟萃分析表明，一系列前瞻性研究充分证实——心梗、卒中及心血管疾病与CIMT的相关性《2013年无症状成年人心血管病危险评估中国专家共识》——CIMT是动脉粥样硬化程度的重要指标，且可独立预测中老年患者未来缺血性冠心病事件和卒中，且与冠心病事件的危险性正相关颈动脉斑块面积增大，缺血性卒中发生风险随之升高一项纵向队列研究，对6,584例25-84岁的健康人群进行调查，随访10年，评估缺血性卒中风险与颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的相关性MathiesenEB,etal.Stroke2011;42;972-8.543210-1-2-3ι-6ι-5ι-4ι-3ι-2ι-1ι1ι2ι3ι4ACS患者线性（ACS患者）非ACS患者线性（非ACS患者）Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建）X轴：斑块体积的平均逆转Beta=6.3；P=0.006Meta分析：

逆转斑块，心梗和重复血管重建风险下降D'AscenzoF,etal.Atherosclerosis.2013;226(1):178-85.荟萃分析了9项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，目录动脉粥样硬化与心血管事件密切相关有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素他汀稳定逆转斑块的欧美证据基于亚裔证据及剂量——寻找适合亚裔人群的他汀关键因素≥50%有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂LDL-C临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。强效他汀ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.稳定逆转斑块斑块体积变化与LDL-C水平呈线性关系PuriR,etal.EurHeartJ.2013Jun;34(24):1818-25.SATURN瑞舒伐他汀ASTEROID瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀REVERSAL阿托伐他汀ILLUSTRATE安慰剂STRADIVARIUS安慰剂CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀ASTEROID瑞舒伐他汀SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀REVERSAL阿托伐他汀ILLUSTRATE阿托伐他汀CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀TAV=斑块总体积；PAV=斑块体积变化的百分比LDL-C<70mg/dL(1.8mmol/L)可逆转斑块StephenJ.Nicholls;JAMA.2007;297(5):499-508PAV的变化(%）治疗后的LDL-C(mg/dL)合并4项随机试验数据进行的事后分析

PAV=斑块体积变化的百分比降低LDL-C≥50%可逆转斑块LDL-C的变化（%）20151050-5-10-15粥样斑块的体积(mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.SPENCE研究：

靶向治疗动脉粥样硬化斑块显著提高无事件存活概率2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标(强化治疗方案同前)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响SpenceJD,etal.ArchNeurol2010;67(2):180-186.0200400600800组间比较：P<0.001以治疗动脉粥样硬化为目标(n=269)以干预危险因素达标为治疗目标(n=199)时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70无事件生存率**事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防他汀获益已被反复证实，故指南只对他汀治疗做明确推荐O’KeefeJHJr,etal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-6ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.再次证明了他汀类药物更有效降低LDL-C，可稳定逆转动脉粥样硬化，从而减少心血管疾病的发生。2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性

心血管风险血胆固醇治疗指南紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险

再次强调并只推荐他汀类药物在更广泛的人群中使用，以降低LDL-C及动脉粥样硬化性心血管疾病的重要性。临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ.Circulation.2013Nov12.基于RCT证据，新指南对不同获益人群

推荐启动不同强度他汀治疗，并明确他汀种类/剂量高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~<50%每日剂量平均约降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40†)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg‡

普伐他汀40

(80)

mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。†仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量‡尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中国上市StoneNJ.Circulation.2013Nov12.新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT−LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推荐1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]无证据瑞舒伐他汀40mg未在中国上市指南推荐人群LDL-C治疗目标2011ESC/EAS血脂异常管理指南简介1极高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南2确诊的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3极高危^糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L或降幅≥50%2013国际动脉粥样硬化学会建议书：血脂异常管理的全球建议4ASCVD1.8mmol/L2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识5对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者1.8mmol/L或降幅≥50%1.ZeljkoReiner,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818.2.MontalescotG,etal.EurHeartJ.2013;34:2949-3003.3.RydénL,etal.EurHeartJ2013;34:3035-87.4.JClinLipidol.2014;8(1):29-60.5.王拥军.中国卒中杂志2013;8:565-575.*确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE评分≥10%均被定义为极高危患者^合并经证实的CVD,严重CKD或≥1个CV危险因素和/或靶器官损伤CAD：冠状动脉疾病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；PAD：外周动脉疾病综观近期血脂指南及他汀类共识：缺血性卒中/TIA患者进入强化他汀治疗时代，“1850”为时代之选目录动脉粥样硬化与心脑血管事件密切相关有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素他汀稳定逆转斑块的欧美证据基于亚裔证据及剂量——寻找适合亚裔人群的他汀REVERSAL研究设计目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响主要终点：采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化双盲期筛选阿托伐他汀

80mg/d普伐他汀

40mg/d18个月随访IVUS安慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（n=654例）NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80REVERSAL研究：

阿托伐他汀80mg延缓

症状性CAD患者动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比斑块体积的变化百分比斑块体积百分比的变化P=0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P<0.001与基线相比，P=0.180P<0.001斑块体积百分比的变化(%)0.21.60.511.52ESTABLISH研究设计一项前瞻性、开放、随机、单中心研究评估阿托伐他汀治疗6个月对非PCI部位血管动脉粥样硬化的影响强化降脂组：阿托伐他汀20mg（n=24）常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）（n=24）PCI术后的ACS患者（n=70）主要终点通过IVUS测定目标血管非PCI部位斑块体积变化的百分比OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-8阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响斑块体积变化百分比斑块体积变化值*与常规治疗相比：P<0.0001阿托伐他汀20mg常规治疗

OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-8P<0.0001P=0.0276METEOR

ASTEROID疾病随时间进展早期病变疾病确诊应用不同检测技术、在不同疾病进程中均充分证实——瑞舒伐他汀可显著稳定逆转动脉粥样硬化ORION及YELLOW研究——还证实了瑞舒伐他汀使富含脂质核心退缩从而改善斑块稳定性的作用CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.

NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65NichollsSJ,etal.CurrMedResOpin.2011Jun;27(6):1119-29颈动脉内膜厚度(cIMT)B超血管内超声(IVUS)核磁共振成像(MRI)近红外（NRIS）SATURN4.UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-85.KiniAS,etal.JAmCollCardiol.2013;62(1):21-9.无症状的CHD患者

(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高胆固醇血症男性(45-70岁)女性

(55-70岁)METEOR研究瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)CIMT脂质安全性CIMT

安全性脂质

安全性CIMT脂质安全性脂质

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性随访:周数:

1–6405661372683995210651178129113104导入/符合标准

2–4

3–2CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.主要终点：颈动脉12个位点内中膜厚度（CIMT）最大值变化的速率瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.METEOR结果：

瑞舒伐他汀显著延缓CIMT增加进展消退安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个位点IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg与安慰剂相比)CIMT=颈动脉内膜中层厚度瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。2007年11月8日，由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展ASTEROID研究主要终点（通过IVUS评估的两项终点）：所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化CAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声;QCA=定量冠状动脉造影；PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积

40mg瑞舒伐他汀(n=349例进行IVUS分析;

n=292例进行QCA分析)患者(≥18岁)CAD,接受冠状动脉造影(在任一冠状动脉上有>20%的狭窄)冠状动脉靶血管行IVUS:在≥40mm节段的血管上，管腔直径≤50%的管腔直径减少对胆固醇水平无特殊要求随访:周:脂质脂质耐受性IVUS

QCA

耐受性脂质耐受性耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104合格评估IVUS

QCA

脂质NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65.瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。主要终点：

动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)以及病情最严重的10mm

节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）的变化NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65mm3P<0.001P<0.001%瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。0102030405060708090100显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比测定的IVUS参数动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积校正的动脉粥样硬化病变总体积(TAV)78%78%64%采用各IVUS参数测定显示有动脉粥样硬化

病变消退的患者百分比（%）NissenSE,etal.JAMA2006;295:1556–65瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。SATURN研究目的：比较高剂量阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响CAD=冠状动脉疾病;IVUS=血管内超声NichollsSJ,etal.CurrMedResOpin.2011Jun;27(6):1119-29IVUS

血脂耐受性血脂血脂IVUS

脂质血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性RSV20mgATV40mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg随机随访:周:1–4304135266397528659781091111042–2CAD患者(n=1385)18-75岁具有冠脉造影的临床适应症高胆固醇血症血管造影证据确诊的CAD(至少1个受损部位的管腔直径减小>20%)冠状动脉左总干：管腔直径缩小≤50%靶冠状动脉包括管腔直径缩小<50%，无持续心梗、未接受PCI或心脏搭桥术，不考虑准备接受介入的患者筛选期全剂量随机分组期瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。NichollsSJ,etal.NEnglJMed2011;365:2078-87.SATURN结果：瑞舒伐他汀显著减小动脉粥样硬化斑块体积瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。

YELLOW研究一项前瞻性、单中心、单盲、随机研究择期PCI、严重多支病变（2或3血管）患者(n=87)强化治疗组（n=44）瑞舒伐他汀40mg/d+双重抗血小板治疗1年随机分组随访6-8周KiniAS,etal.JAmCollCardiol.2013;62(1):21-9.主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗后，冠脉脂质负荷指数(LCBI)的变化。瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。NIRS:远红外线反射光谱技术YELLOW结果：

瑞舒伐他汀有效改善斑块脂质成分AnnapoornaSKini,etal.ACC.12|Chicago|March2012LCBI=冠脉脂质负荷指数瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化