制药分离工程-第十四章手性分离

第14章手性分离程纯儒2012年四川.自贡第14章手性分离主要内容及要求：

熟悉手性药物的制备的各种方法。概述

空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为旋光异构体。Atomoxetineisadrugapprovedforthetreatmentofattention-deficithyperactivitydisorder(ADHD).Moxifloxacinisafourth-generationsyntheticfluoroquinolone

antibacterialagentdevelopedbyBayerAG(initiallycalledBAY12-8039).罗红霉素手性药物的现状

研究背景FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其它500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。对映体药代动力学差异

(1)吸收药物通过被动或主动运输被吸收进入体内，被动运输没有立体选择性，而主动运输需要酶、载体的协助而表现出一定的立体选择性。

(2)分布由于立体选择性，对映体与蛋白质最大结合量和亲和力存在差异。

(3)代谢在相同条件下药物对映体被同一生物系统代谢时，会出现量与质的差异。对映体的药效学差异

(1)

只有一种对映体具有所要求的药理活性。

(2)当药物的手心中心不涉及与受体结合时，两异构体可具有相似的活性。

(3)两种对映体具有不同的药理活性。

(4)对映体药理活性相同但作用程度并不相等。手性药物的毒理学

1.对映体之一有毒性抗风湿药青霉胺D-型无生物毒性，而L-型毒性强且潜在的致癌作用。

2.对映体生物转化增加毒性局麻药丙胺卡因(Prilocaine)两种对映体的局部作用相近，其S-（+）型水解缓慢，但R-(-)对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。3.沙立度胺(Thalidomide)事件在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。R-(+)和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解孕妇的晨土反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。S-（-）-沙立度胺还有免疫抑制活性。沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体(R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒性和致畸作用。无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸形胎儿。在新药研发领域，药物对映体的拆分对分子药理学方面有特殊的贡献：手性药物的研制可以导致药效作用的成倍增加，或者毒副作用的成倍减少甚至根除，或导致一个具有全新药理作用的药物产生，在新药研发领域具有极其重大的意义。获得单一手性物质的方法(1)手性源合成法以手性物质为原料合成其他手性化合物。

(2)不对称合成法在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法

手性药物的制备方法（3）混旋体拆分法在手性组剂的作用下，将混旋体拆分为纯的对映体。主要有：结晶法、化学拆分法、酶法、萃取法、色谱法、膜分离法等。手性分离的具体思路

1.将手性转化为非手性

2.提供手性环境，通过手性识别进行分离结晶拆分法

1.在光学活性溶剂中的结晶拆分是指使用光学活性地溶剂或者含有一定量的光学活性物质作为共溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体得结晶分离。

3.逆向结晶法在外消旋体得饱和溶液中加入可溶性某一种结构的异构体，添加的这种异构体就会吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶继续生长，而相反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。

3.优先结晶方法在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对应异构体的晶种，使该对应异构体稍稍过量，因而造成不对称环境，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。4.诱导不对称转化通过结晶诱导使非目标化合物异构体向目标化合物异构体转变。手性药物的色谱分离法常用的手性药物色谱技术有：高效液相色谱，超临界流体色谱、高效逆流色谱等。

高效液相色谱适用于极性强、热稳定性差的手性药物的分析、分离。手性药物拆分的高效液相色谱法分类

1.间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法(CDR)

采用非手性固定相

2.直接法拆分对映异构体手性固定相法(CSP)

手性流动相添加剂法(CMP)

(1)手性衍生化试剂法采用手性衍生化试剂与被分离物进行反应，使对映体转变为非对映体，然后用常规的色谱方法进行分离。最后再经化学转化，再生得到对映体。常用的手性衍生化试剂包括：羧酸衍生物类、胺类、异硫氰酸酯类、异氰酸酯类、萘衍生物类、光学活性氨基酸类等试剂。 (2)CMPA法将手性试剂添加到流动相中，利用手性试剂与药物消旋物中各对映体结合的稳定常数的不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。

(3)手性固定相法

利用手性固定相与对映体相互作用，其中一个与手性固定相生成不稳定的对映体复合物，由于对映体的空间结构不同，与手性固定相相互作用强弱不同，使得两种异构体在色谱柱上的保留时间不同，从而得到分离。

手性固定根据其化学类型可以分为：配体交换手性固定相、环糊精手性固定相、手性聚合物固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白质手性固定相。

a.配体交换色谱在色谱系统中引入某种金属离子和某种手性配体，与待测对映体配位形成两个互为非对映体的三元络合物，经色谱过程实现光学异构体的立体选择性分离。具有分离模式分为：手性键合固定相、手性涂覆固定相、手性流动相。

b.环糊精手性固定相色谱环糊精通常由6-12个互为椅式构象手性D-(+)葡萄糖单元通过α-

(1,4)糖苷键连接而成。环糊精内腔有疏水性，而腔外具有亲水性。