黑色脂肪细胞紫色化的分子机制

黑色脂肪细胞紫色化的分子机制

棕榈树组织（bt）是一个发烧器官。小型哺乳动物和新生儿拥有丰富的ba。它在保持体温和保持能量平衡方面发挥着重要作用。传统观点认为,成人体内不存在BAT,也没有生理意义。然而,随着核医学正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)技术的广泛临床应用,有越来越多的证据表明BAT同样存在于成人体内,并具有产热的生理功能。尤其是2012年,多项研究提出了白色脂肪细胞棕色化的概念,为肥胖症等代谢疾病的治疗提供了新的思路。现就脂肪组织的分类、来源、功能、白色脂肪细胞棕色化的概念及其在代谢疾病中的研究进展予以综述。1wat和ba传统观念认为,哺乳动物体内的脂肪组织分为白脂肪组织(whiteadiposetissue,WAT)和BAT,WAT又分为皮下WAT和内脏WAT。脂肪组织是由大量的成熟脂肪细胞、少量前脂肪细胞、巨噬细胞、免疫细胞和成纤维细胞以及纤维结缔组织、血管、神经组织等构成。WAT和BAT两者在形态、分布、功能上具有明显差别,具体表现为以下几点:①白色脂肪细胞含有一个大的脂滴(单房),占据了绝大部分的细胞质容积,棕色脂肪细胞则含有多个小的脂滴(多房);②白色脂肪细胞含有相对较少的线粒体,而棕色脂肪细胞则含有大量多嵴的线粒体;③与WAT相比,BAT有更丰富的血管,并受神经系统(交感神经系统)的支配;④WAT主要分布在皮下、附睾、肠系膜、肾周等处,BAT主要分布在颈部、肩胛间、肩胛下、主动脉周围、心脏等区域;⑤WAT主要以三酰甘油的形式储存过剩的能量,BAT主要通过产热的方式来消耗能量,调节体内能量代谢;⑥人类的WAT自出生后才开始出现并逐渐增多,而BAT从胎儿期即开始出现,婴儿时期达到高峰,并随着年龄增长而减少。2t的材料来源脂肪细胞来自胚胎时期的间充质干细胞,在不同因子及信号通路的调节下,向肌细胞、骨细胞和脂肪细胞等多种方向分化,其中骨形成蛋白、Nodal信号途径、Wnt信号途径、纤维细胞生长因子家族蛋白是脂肪细胞分化的主要调控途径。以前一直认为WAT与BAT来源于相同的细胞系,但2008年有研究发现棕色脂肪细胞来源于Myf5阳性前体细胞(Myf5基因编码的蛋白是一种肌源性转录调节因子,可以促使间充质细胞向肌细胞分化),与肌肉前体细胞更为接近,而在白色脂肪细胞发育过程中并没有发现Myf5阳性的细胞,从而将两种脂肪细胞的来源区分开来。研究发现,BAT和不同部位WAT分化过程中的基因表达谱不相同,BAT主要表达HoxA1、HoxC4、HoxA5基因,皮下WAT主要表达Shox2、HoxC9、En1、HoxA10基因,而内脏WAT主要表达Tbx15、HoxA2、NrF2f1等基因。这些发现提示,棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞源自不同的分化途径,不同部位的WAT,甚至位置上相同的脂肪细胞,其功能也不一定相同,这可以解释为什么不同类型的脂肪组织在代谢疾病中发挥的作用不同。3冷却系统在wat中的分离和表达目前认为,BAT和皮下WAT对于维持机体能量的稳态和代谢平衡是有益的,而内脏WAT参与代谢性疾病的发生。WAT通过分泌瘦素、脂联素、抵抗素等多种脂肪因子,以胞分泌、自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体能量代谢。BAT主要是通过线粒体中的解耦联蛋白1(uncouplingprotein1,UCP1)来发挥产热和消耗能量的作用。以前一直认为人体内BAT水平极少且无功能。1981年,芬兰一项采用组织化学方法的研究发现,在户外工作的人员其颈部存在BAT,而室内工作的人员却没有,推测与暴露于户外寒冷的环境相关。随着核医学技术的发展,18F-脱氧葡萄糖PET明确显示人类拥有BAT,且BAT的产热能力和机体的WAT水平呈反比,即BAT的产热能力越强,机体的WAT水平越低,越容易抵御肥胖。Kirsi等对健康成人进行18F-脱氧葡萄糖PET时发现,63g锁骨上的BAT如果完全活化,产生的热量相当于每年体质量减轻4.1kg;如果能够充分活化,约50gBAT所消耗的能量相当于成人每日能量消耗的20%,说明BAT激活可明显降低人体体质量。4白色脂肪细胞棕色化的概念及棕色化脂肪细胞的来源传统的观念认为,BAT与WAT在分布上是完全隔离的,但近年的研究表明,两种脂肪组织可能是混合分布的,只是在不同类型的脂肪组织中占优势的类别不同而已,即在WAT中,除占主导地位的白色脂肪细胞之外,也散在分布着棕色样的脂肪细胞。已有大量研究发现,与暴露在较高环境温度下的动物相比,暴露在寒冷环境下的动物,其脂肪组织的颜色较深,这种现象与棕色脂肪细胞数量增加有关,而且使用β3肾上腺素能受体激动剂也能获得相似的结果。理论上,这些新增加的棕色脂肪细胞可能有以下几种来源:①来源于所在组织的干细胞;②来源于其他组织迁移来的干细胞;③来源于白色脂肪细胞的转化;④以上几种可能的混合作用。目前一些研究表明,在寒冷的刺激下,WAT中的一些白色脂肪细胞数量减少,且其减少的数量大致等于新出现的棕色脂肪细胞的数量,而经β3肾上腺素能受体激动剂处理后,大部分WAT中新出现的棕色样脂肪细胞是溴脱氧尿苷阴性的(溴脱氧尿苷可以在体内和体外掺入到处于S期的细胞所合成的DNA链中,标记DNA,是说明细胞分裂增殖的一项指标),即有丝分裂指数非常低,说明这些棕色样脂肪细胞并不是由前体细胞的增生分化而来。Himms-Hagen等用β3肾上腺素能激动剂CL-316243处理大鼠后,电子显微镜下并没有观察到脂肪前体细胞数量增多,进一步证实了这一观点。在寒冷或β3肾上腺素能受体激动剂刺激后,WAT中出现的棕色样脂肪细胞在形态学上与白色和经典的棕色脂肪细胞均有相像之处,其分化程度处于这两种脂肪细胞的中间阶段,含有一个大的脂滴和一些小的脂滴以及较多的线粒体,并且免疫组织化学以及mRNA分析提示,这种细胞表达棕色脂肪细胞特异表达的基因UCP1。所有上述研究结果均提示,寒冷刺激或者β3肾上腺素能受体激动剂处理后在WAT中出现的棕色脂肪样细胞,来源于白色脂肪细胞的转化,即“白色脂肪细胞棕色化”。5白色脂肪细胞棕色化在能量代谢性疾病中的研究进展10多年前的研究发现,4E-BP1基因剔除的小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖。进一步的研究发现,基因剔除的小鼠的腹股沟和腹膜后WAT中多房的脂肪细胞数量增加,棕色脂肪细胞特异表达的UCP1mRNA增加6倍。因此认为,4E-BP1基因剔除小鼠通过将白色脂肪转变为棕色脂肪,达到抵抗肥胖的目的。现在已知一种含PR域16的蛋白(PRdomaincontaining16,PRDM16)是白色脂肪细胞棕色化过程中的重要调节因子,PRDM16和CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancerbindingproteinβ,C/EBP-β)相互作用,形成转录复合体,共同调节Myf5阳性前体细胞向棕色脂肪细胞的转变。Seale等研究发现,小鼠经PRDM16过表达处理后,其皮下脂肪组织出现棕色化表型,并伴有机体能量消耗的增加,能够抵抗高脂饮食诱导的体质量增加。噻唑烷二酮类药物是一种通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ,PPAR-γ)改善胰岛素抵抗,治疗糖尿病的临床药物。2000年,Fukui等研究表明,PPAR-γ激动剂可以促进WAT中棕色脂肪相关基因的表达。与体质量正常小鼠相比,ob/ob肥胖小鼠的白色脂肪细胞中,50%线粒体蛋白相关基因表达下降,而用噻唑烷二酮类药物罗格列酮0.375mg/d处理小鼠14d后,白色脂肪细胞中约一半线粒体蛋白相关基因表达上调,线粒体数量增加,并聚集在小脂滴周围,增强了脂肪细胞的耗氧量。而且,PPARγ激动剂的这一作用是通过调节PRDM16的蛋白表达来完成的。另外,Qiang等研究发现,PPARγLys268和Lys293位点乙酰化后,其促棕色化的作用减弱,而使用NAD依赖的去乙酰化酶SirT1处理后,使其促棕色化的作用恢复。PPARγ共激活因子1α(peroxisomeproliferativeactivatedreceptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是一种转录共激活因子,参与多种生物能量代谢及线粒体的发生和氧化代谢过程,被认为与BAT中UCP1基因的表达、产热功能相关。肌肉中的PGC-1α水平在运动后表达增加,可以促进UCP1的表达,进而增加能量消耗,对机体的代谢有益。2012年1月发表在Nature上的一篇研究报道,PGC-1α是通过上调FNDC5基因的表达来发挥作用的,而FNDC5编码的蛋白是一种新发现的细胞因子,称为irisin,它可以增加UCP1等线粒体相关基因的表达,抑制瘦素等白色脂肪相关基因的表达,增加能量的消耗,减轻体质量,改善胰岛素抵抗。该研究认为,irisin也可能成为治疗肥胖和代谢性疾病的新靶点。肌肉抑制素(myostatin),又称为生长分化因子8,也是近年来研究的热点细胞因子,为转化生长因子β超家族成员,主要由骨骼肌细胞分泌产生,通过与其受体ActRⅡB结合,抑制骨骼肌细胞的生长和分化。2012年发表在Diabetologia杂志上的文献报道,myostatin基因剔除的小鼠除肌肉的含量增加外,还可以增加WAT中棕色样表型细胞的数量,线粒体细胞色素C氧化酶亚基Ⅴb(Cox5b)、Ⅶa1(Cox7a1)、Ⅷb(Cox8b)以及UCP1等基因表达增加,促进脂肪酸氧化、增加产热,减少脂肪含量,抵抗高脂饮食诱导的肥胖发生。该文章还报道,通过给小鼠腹腔内注射可溶性的ActRⅡB(5μg/g体质量,每周3次,持续12周)来抑制myostatin的作用后,也可以得到类似产热减重的效果。成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)是FGFs家族成员。FGF21可以增加肝内脂肪酸氧化、增加葡萄糖的摄取,还可以增加能量消耗、减轻体质量。目前发现,其在WAT棕色化中也发挥生理性作用,FGF21处理小鼠后,其腹股沟WAT中UCP1、Ⅱ型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶、细胞死亡诱导的DNA碎片因子α亚单位样效应器A和Cox7a的表达增加;而寒冷和β3肾上腺素能受体激动剂可以促进小鼠棕色脂肪细胞以及腹股沟白色脂肪细胞FGF21的表达,而在内脏脂肪组织中则没有这种变化。FGF21缺失的小鼠在长时间暴露于寒冷环境后,白色脂肪细胞棕色化的作用减弱。进一步研究发现,FGF21调节UCP1及其他产热基因的表达增加是通过增加PGC-1α蛋白水平实现的。还有研究认为,高脂饮食增加核因子κB的活性,导致肝内、脂肪细胞内的核因子κB激酶ε抑制剂水平的持续升高;核因子κB激酶ε抑制剂剔除的小鼠表现为UCP1表达增高,通过产热和增加能量消耗抵抗饮食诱导的肥胖发生。Vegiopoulos等研究发现,前列腺素可以使间充质细胞向着棕色脂肪细胞分化,WAT过表达环氧化酶2可以引起脂肪细胞棕色化,增加能量消耗及抵御肥胖形成。6胞有色化的概念棕色脂肪一直是肥胖相关代谢性疾病领域的研究热点和减肥药物开发的靶点,但人体内棕色脂肪含量较少,限制了其