来氟米特治疗类风湿性关节炎的mea分析

来氟米特治疗类风湿性关节炎的mea分析

类风湿性关节炎（ra）是一种慢性全身疾病，主要影响周围关节，包括浆膜、肺、皮肤、眼睛和血管等组织的广泛炎症。临床表现为受累关节疼痛、肿胀、晨僵、功能下降,最终导致关节功能障碍、残疾。病变呈持续、反复发作过程。目前,临床上治疗RA的药物有限且副反应较多,因此寻找高效低毒的药物一直是人们努力的方向。来氟米特(leflunomide,LEF)是一种具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂,口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726(M1),在体内发挥免疫调节作用。其作用机制包括:(1)抑制嘧啶的从头合成途径,从而影响DNA和RNA的合成,使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期;(2)抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附,LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达,减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量,而不影响人粒细胞的吞噬作用;(3)抑制抗体的产生和分泌,M1呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖,还可直接抑制抗体的分泌;(4)体内外试验表明A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白的产生,抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达,具有抑制免疫性炎症反应,防止骨破坏,改善患者的生活质量。本研究对国内外有关LEF治疗RA的随机对照试验(randomizedcontrolledtrials,RCT)进行了Meta分析,以期为LEF应用于RA提供证据。1数据和方法1.1标准物质的包含1.1.1研究设计1.1.2分类标准和天敌充分体系受试对象均符合美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)修订的分类标准(1987)和活动性类风湿关节炎的标准。1.1.4疗效评价标准疗效方面:治疗3个月、6个月、12个月及24个月的有效率;安全方面:不良反应发生率。总体疗效:采用有效性评估:分别计算两种药物治疗后关节压痛计数、关节肿胀计数、患者总体评价、医生总体评价、患者功能残疾自我评价、血沉、C反应蛋白和晨僵时间8项指标改善程度的加权均数差。治疗后总体有效性的标准采用美国风湿病学会的ACR20%标准:关节压痛计数改善≥20%,关节肿胀计数改善≥20%,和患者疼痛的评价、患者总体评价、医生总体评价、患者功能残疾自我评价和血沉或C-反应蛋白5项指标中有3项改善≥20%被认为治疗有效或者计算各指标的改善百分率:(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%相加后求其平均改善百分率进行疗效评价。疗效分明显进步、进步、改善、无效,相应定义为改善百分率≥75%、≥50%~<75%、≥30%~<50%、<30%。1.2排除标准(1)终点观察指标不用效率为指标的RCT文献;(2)无法获得全文且无详细摘要的文献;(3)文献质量评价等级不高。1.3筛选相关文献计算机检索CBM、CNKI、万方数据库、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、MEDLINE和EMbase。筛选相关中、英文文献及其参考文献。检索时限为1989.1~2011.1。英文检索式:中文检索式:#1“来氟米特”或“妥舒”或“爱若华”#2“甲氨蝶呤”#3“类风湿性关节炎”#4“随机对照试验”或“随机”或“对照”或“试验”#5#1和#2和#3和#41.4质量分值法纳入研究的文献质量评价采用修订的Jadad质量计分法(1~3分视为低质量,4~7分视为高质量)。评价内容:(1)随机序列的产生;(3)随机隐藏;(3)盲法;(4)退出/失访。1.5数据分析方法统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0版软件。分析临床异质性,根据可能原因划分亚组。如亚组内各研究间无统计学异质性(P≥0.1),采用固定效应模型分析;反之,如存在异质性(P<0.1),应先分析异质性来源,若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时,可采用随机效应模型分析;如果存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不全,不能进行Meta分析时,则进行描述性分析。对连续性变量采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示,对分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。如因纳入研究的方法学质量不一而导致存在明显统计学异质性时,可去除低质量研究进行敏感性分析。Meta分析结果采用森林图表示。1.6文献研究方法与终点观察指标(1)通过计算机检索和文献追溯等有关渠道收集相关文献,由3位研究者参与文献的纳入和排除,分别对文献的研究方法和终点观察指标进行评价,以期减少偏倚。(2)对于所纳入文献的发表是否存在偏倚及偏倚大小,采用漏斗图分析。2结果2.1纳入不同文献的情况初检出266篇文献,初筛纳入23篇文献,进一步阅读全文排除3篇联合治疗,2篇特殊人群治疗,2篇同一试验发表的不同文献后,最终纳入16篇文献[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]。文献筛选流程和结果见图1,纳入研究特征及方法学质量评价结果见表1、2。2.2不对称研究对纳入的16个随机对照试验进行“漏斗图”分析,结果显示漏斗图不对称(图2),表明可能存在发表偏倚,阴性结果的试验可能未发表;也可能与试验组及对照组观察的药物疗程不同、小部分RCT存在因随访时间过长出现的较多失访,及部分试验样本量偏小等有关。2.3主导性分析结果16个纳入研究均报道了总体疗效,共计3247例患者,其中来氟米特组1711例,甲氨蝶呤组1536例。各研究结果间存在统计学异质性(I2=63%,P=0.0004),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组总体疗效差异无统计学意义[RR=1.03,95%CI(0.96,1.11),P=0.39](图3)。由于国内外对类风湿治疗疗效的判定标准有所不同,且国内学者提出不同的疗效判定标准对试验结果有影响,故对国内外研究进行亚组分析,以明确不同疗效判定标准对试验结果有无影响。结果显示国内亚组[RR=1.04,95%CI(0.94,1.14),P=0.43]和国外亚组[RR=1.02,95%CI(0.91,1.15),P=0.68]两组间差异均无统计学意义(图4)。2.4生成相关分析方法共纳入8个研究,共计762例患者,其中来氟米特组441例,甲氨蝶呤组321例。各研究结果间有统计学异质性(I2=65%,P=0.005),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组3个月疗效差异无统计学意义[RR=1.04,95%CI(0.94,1.14),P=0.43](图5)。2.5氟米治疗类麻黄的临床疗效共纳入3个研究,共计451例患者,其中来氟米特组238例,甲氨蝶呤组213例。各研究结果间有统计学异质性(I2=80%,P=0.007),且因纳入文献仅3篇,故仅进行描述性分析。结果显示:有两个研究显示来氟米特治疗类风湿性关节炎的6个月疗效和甲氨蝶呤相当[RR=1.03,95%CI(0.91,1.16);RR=1.08,95%CI(0.90,1.29)],另1个研究显示其6个月疗效优于甲氨蝶呤[RR=0.66,95%CI(0.50,0.88)]。2.6固定效应模型共纳入3个研究,共计906例患者,其中来氟米特组455例,甲氨蝶呤组451例。各研究结果间无统计学异质性(I2=2%,P=0.36),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组治疗1年后疗效差异无统计学意义[RR=1.04,95%CI(0.90,1.20),P=0.59](图6)。2.7描述性分析结果共纳入2个研究,共计980例患者,其中来氟米特组476例,甲氨蝶呤组504例。各研究结果间有统计学异质性(I2=84%,P=0.01),因纳入文献过少,故仅进行描述性分析,结果显示:其中1个研究显示来氟米特与甲氨蝶呤两年疗效相当[RR=1.13,95%CI(0.92,1.38)];而另1个研究显示来氟米特治疗两年后疗效优于甲氨蝶呤[RR=0.84,95%CI(0.76,0.94)]。2.8数据统计数据分析纳入研究中仅2篇因随访时间长出现较高的失访率(约15%),且文章未对副反应发生情况作出具体分析,故将其排除。剩余14个研究结果间存在统计学异质性(I2=81%,P<0.00001),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义[RR=0.67,95%CI(0.49,0.94),P=0.02],来氟米特组副反应发生率比甲氨蝶呤组少(图7)。2.9敏感性分析本系统评价纳入的16个研究中,有4篇失访人数>20%,故剔除该4篇文献后进行敏感性分析。结果显示效应量发生改变,提示本系统评价结果不稳定(表3)。3纳入与排除标准本Meta分析结果显示,LEF在治疗RA上疗效与MTX相当,与Cohen等报道的结果相吻合。后者报告1个纳入402例患者的RCT研究,根据美国风湿协会的20%疗效标准,每天服用20mgLEF能明显改善RA的临床症状,与MTX7.5~15mg/周疗效相当。对比发表于国内期刊的关于LEF治疗RA的Meta分析,本次研究不仅纳入国内相关文献,而且对国外相关文献也纳入分析。而国内已发表的两篇Meta分析均以国内LEF治疗RA的RCT作为研究对象,而将国外相关文献排除在外,存在明显的发表偏倚,其研究结果的临床推广价值及实用性存在明显的局限性。因此,本研究结果对临床实践具有明显的实用性。本次研究对LEF治疗RA的疗效判定不同标准进行亚组分析,根据治疗观察时限进行短期及长期观察,以期明确LEF治疗RA短期及长期疗效的优劣。结果显示:LEF在短期内(3个月、6个月)治疗RA疗效与MTX相当,1年及两年观察期内的疗效结果也显示LEF治疗RA的疗效与MTX相当,差异均无明显的统计学意义。LEF组的副反应发生率与MTX组存在明显差异,LEF在副反应上少于MTX。研究结果显示效果越好(阳性结果)的文章越容易发表、效果较差或阴性结果的文章不易发表,这已成为不争的事实。另外,很多医药开发公司不同意研究者将阴性结果的研究公开发表,这一点已引起世界各大著名杂志的注意和重视,故在收集文献时应同时收集已发表和未发表的研究。本次研究因种种原因,收录的仅为已发表文献,未对有关灰色文献进行检索分析。本次Meta分析采用漏斗图分析存在发表偏倚,结果显示不对称分布,提示可能存在发表偏倚,阴性结果的试验可能未发表,也可能与试验组及对照组观察的药物疗程不同、小部分RCT存在因随访时间过长出现的较多失访,及部分试验样本量偏小等有关。因此,本研究结论的推广受到一定程度限制,尚需更多高质量的随机双盲试验加以证实。LEF治疗RA疗效的研究中,一般均采用晨僵时间、休息痛、肿胀关节数、肿胀关节指数、疼痛关节数、疼痛关节指数、握力、医生评价、病人评价、日常生活能力、ESR、CRF、RF等指标作为观察指标。我国风湿病学会以指标改善的百分率(有效率)为疗效判断指标。但国际上通常采用ACR20%(ACR20%指与治疗前相比,治疗后肿胀关节数和压痛关节数改善≥20%,同时有下列5项指标:疼痛程度、患者对病情的自我评估、医生对病情的评估、生活能力及C-反应蛋白的水平变化中3项或3项以上改善各≥20%)为疗效判断指标。国内普遍采用前者,少部分采用ACR20%,而国外多采用后者。国内有学者认为,不同疗效判断标准会影响结果。故国内研究者将国外RCT排除在外,而只纳入国内有关LEF治疗RA的RCT进行研究。我们认为,仅仅研究国内相关RCT而将国外相关文献排除在外,其Meta分析结果存在不稳定性和较大的偏倚,此种做法不恰当。本研究将国外相关文献纳入本次Meta分析,且根据不同的疗效判定标准进行亚组分析(即国内组和国外组),结果显示:不同的疗效判定标准对LEF治疗RA的疗效无明显影响。本次Meta分析的局限性:(1)纳入研究质量均不高,尤其是国内研究,在纳入的13个研究中,均没有具体描述随机化方法,所有试验也没有随机分配方案的隐藏,这些均可导致试验的选择性偏倚。(2)纳入研究样本量较大,16个试验共纳入3693例患者,但其中有两篇文献因随访时间长、药物缺乏有效性及副反应,出现试验结束时失访率较高。虽经过敏感性分析,得出本次研究结果较稳定,但本系统评价的推广价值难免会受到一定限制。(3)所纳入进行统计的缓解率、副反应发生率指标均存在异质性。我们对临床问题进行了分析,未能找到异质性的原因,推测与临床措施具体实施有关,但鉴于试验