肠道菌群与肥胖

肠道菌群与肥胖

随着经济水平的发展和人们生活水平的提高，肥胖的发病率在世界上越来越高。肥胖增加了2型糖尿病、动脉硬化、脂肪肝、高脂血症等代谢综合征的患病风险,严重影响着人们的健康及生活质量。导致超重和肥胖的根本原因是能量的摄入与消耗的不平衡,但是对于肥胖的病因尚未完全明确,目前认为肥胖主要是宿主因素和环境因素共同作用下形成的慢性疾病。人类肠道的微生物,即肠道菌群,它们的代谢活动能够影响营养物质的吸收和能量的平衡。肠道菌群在代谢性疾病的发生、发展中起着重要的作用,例如肥胖、糖尿病和心血管疾病等。揭示肠道菌群在肥胖症中的作用机制,有可能为预防和治疗肥胖及相关代谢性疾病提供新靶点,本文主要探讨肠道菌群与肥胖及相关代谢性疾病的关系及相关机制。1细菌细菌培养方法约1×1014个微生物定植在人体的各个部分,如皮肤表面、消化道、泌尿道和呼吸道。消化道内是微生物定植最多的场所,由于消化道各个部分具有独特的生理功能和解剖结构,消化道各个部分的化学环境和定植的微生物也是不同的。据估计,在结肠,每毫升肠管里约有1×1012个细菌。肠道菌群与人类是一种共生的关系,人类肠道为肠道菌群提供一个复杂的厌氧环境,肠道菌群通过多种机制参与宿主的能量代谢,包括分解膳食中的复杂大分子、结合胆汁酸的生物转化及一些维生素的合成、难消化膳食纤维的发酵、协助电解质的吸收,以及通过调节细胞分化和基因表达促进肠道上皮细胞的生长和分化。传统的细菌鉴定方法主要采用分离培养技术,但由于肠道内复杂的营养条件及厌氧环境,这种培养技术只能分离鉴定到小部分的肠道微生物,这也限制了对肠道菌群的深入了解。近年来,DNA的提取及测序技术为大量分析肠道菌群的结构和组成提供了快速、准确的方法。其中对肠道细菌16SrRNA(原核核糖体30S小亚基的组成部分)基因的序列分析证明:大多数肠道细菌都主要属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门这4种门类,其中革兰阳性菌厚壁菌门和革兰阴性菌拟杆菌门在整个菌群中占有绝对优势。2基肥人群肠道菌群的物种组成Clarke等用微生物的16SrRNA基因序列分析同窝的遗传性肥胖小鼠(ob/ob)和瘦型小鼠(ob/+,+/+),尽管它们饮食结构是相同的,但与瘦型小鼠比较,肥胖小鼠肠道内有高丰度的厚壁菌门和低丰度拟杆菌门。对人体的研究获得与动物实验一致的结果。在肥胖人群中,厚壁菌门微生物占主要比例,在肥胖人群体质量减轻以后,厚壁菌门的比例跟消瘦人群厚壁菌门的比例更为接近。然而,有些研究结果与上述结果相矛盾。Duncan等研究表明了拟杆菌门的数量在肥胖人群和消瘦人群中无明显差异;Jumpertz等通过焦磷酸测序技术也表明肥胖人群和消瘦人群粪便微生物在门类水平上无差别。在另一项研究中,不同体质量指数的人群中,拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门3个主要门类的丰度相同。因此,肥胖个体和消瘦个体肠道菌群在门类水平的差异性可能没有得到广泛的证实。另外,近几年的研究也主要集中在细菌的多样性、重要性,而不是细菌门类构成的变化。与消瘦人群相比,肥胖人群中细菌的总数量是下降的,细菌的生物多样性也下降。3影响脏器疾病肠道细菌不仅可以增加食物中能量的吸收,还能通过增加能量的存储和调节宿主基因的表达、引起慢性低炎症、调节肠肽激素分泌、调节胆碱和胆汁酸代谢及内源性大麻素系统等机制引起肥胖及其相关代谢性疾病。3.1对食物的营养作用肠道菌群能够增加从饮食中获得更多能量的能力和通过改变宿主的代谢增加脂肪和肝脏组织脂肪的堆积。Turnbaugh等分析发现肥胖小鼠能够从饮食中获得更多的能量,因为肥胖小鼠的肠道菌群富含许多降解糖类的相关基因,这些基因编码的酶可以降解食物中难消化的多糖。因此,肠道菌群通过发酵食物中难消化的多糖、增加肠道单糖和短链脂肪酸的吸收等这些复杂代谢活动为宿主提供更多的能量,有助于肥胖的形成。3.2脂肪代谢相关酶抑制剂的活性与普通小鼠相比,无菌小鼠中与脂肪合成相关的基因表达下降。肠道菌群发酵多糖产生的碳水化合物进入肝脏和脂肪细胞,通过激活2种转录因子,即碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydratesresponseelementbindingprotein,ChREBP)和胆固醇调节元件结合蛋白-1(sterolregulatoryelementbindingprotein1,SREBP-1),进一步激活脂肪合成相关酶乙酰COA羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(fattyacidsynthetase,FAS)的活性,促进肝脏和脂肪组织三酰甘油的合成和堆积。Bue562ckhed等将无菌小鼠和普通小鼠进行比较,在普通小鼠每天消耗的食物减少的情况下,身体脂肪总量却增加40%,将普通小鼠的细菌移植到无菌小鼠体内,无菌小鼠的身体脂肪总量增加了60%。Bue562ckhed等指出一些特殊肠道菌群能抑制肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子(Faif),而Faif可以抑制脂蛋白酯酶的活性,因此Faif的减少使脂蛋白酯酶的活性增强,促使三酰甘油在脂肪组织中的积聚。肠道的乳酸菌能够诱导Faif基因的表达,高脂喂养的小鼠补充乳酸菌后,Faif的活性提高,身体脂肪含量下降。另一项研究表明,与普通小鼠相比,无菌小鼠可以通过增强骨骼肌和肝脏组织中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活性避免高脂饮食诱导的肥胖,其机制主要为AMPK活性的提高激活了脂肪酸氧化的关键酶,从而增加脂肪酸的氧化和减少脂肪组织合成。肠道菌群可能通过促进三酰甘油的合成、抑制脂肪酸氧化影响宿主能量平衡,从而导致肥胖。3.3对小鼠血浆lps表达的影响近年来,越来越多的证据表明持续的全身低水平炎症反应是肥胖及其相关代谢性疾病的一个重要机制。肠道菌群可能通过调节炎症通路影响宿主的代谢。肠道菌群中革兰阴性杆菌的增加,导致肠道脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的吸收增加,通过与免疫细胞表面的复合受体CD14/TLR4结合,激活免疫系统,触发促炎细胞因子的释放,引起炎症反应,从而诱发肥胖等疾病。Cani等证明,高脂喂养4周后小鼠血浆中LPS的水平明显高于正常对照,另外,持续给小鼠注射4周LPS导致小鼠发生明显的胰岛素抵抗、三酰甘油增加以及加重炎症反应。正常情况下,肠黏膜是防止有害物质进入机体的生物屏障。高脂饮食可以导致肠道菌群发生改变,尤其是双歧杆菌(双歧杆菌可以改善肠黏膜的屏障功能)数量的下降,将会损害肠黏膜屏障,进而导致LPS入血。因此,高脂饮食可能通过增加肠道菌群中革兰阴性杆菌的比例,导致LPS产生增多,激活炎症反应,进而导致肥胖及相关代谢性疾病。3.4道上皮细胞的调节作用肠道上皮细胞将肠道内微生物和宿主的免疫系统分隔,彼此靠紧密连接蛋白(zonulaoccludens-1、occludin)连接的肠道上皮细胞在维持肠道屏障的完整性中起着重要作用。高脂饮食可以导致紧密连接蛋白的破坏,从而增加了细菌移位和细菌代谢产物进入机体的机会。Cani等发现高脂喂养小鼠的肠道通透性增加,编码紧密连接蛋白基因的表达降低,当给高脂喂养的小鼠加入抗生素后,发现肠道通透性得到改善,饮食结构不同不仅导致肠道通透性变化,也伴随着肠道菌群构成的不同,说明微生物可能直接调节肠道的通透性,导致LPS入血增多,进一步诱导肥胖。3.5消滞性食物对肠道消化酶活性的影响肠道细菌可以调节内分泌细胞,促进肠肽激素的释放。肠道菌群酵解多糖产生短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)。SCFAs是蛋白耦联受体GPR41及GPR4的配体。激活GPR41及GPR4可引起肽YY(peptideYY,PYY)释放增加。PYY是一种由回肠L细胞分泌的激素。PYY能减慢肠道的蠕动,延长食物通过肠道的时间,增加肠道食物的吸收。GPR41及GPR4基因缺陷小鼠和基因正常小鼠相比能抵抗饮食所致的肥胖,是由于GPR41及GPR4基因缺陷小鼠PYY分泌减少,不利于肠道营养物质吸收。胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种肠促胰素,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素。有研究表明,饮食中添加益生元(例如果糖、寡糖)增加了远端肠道中双歧杆菌的含量,也增加膳食纤维的发酵,促进了结肠L细胞的分化,增加了GLP-1分泌。GLP-1的增加可以控制食物的摄入量以及改善糖耐量异常。瘦素是脂肪细胞产生的,参与食物的吸收和能量稳态的调节,也与糖代谢的平衡和胃肠道功能(如刺激GLP-1释放)有关,瘦素抵抗是肥胖的主要标志。研究表明,高脂饮食诱导的肥胖小鼠添加益生元后,小鼠肠道菌群发生了改变(如双歧杆菌属含量增加),瘦素的敏感性得到改善。3.6常用的三甲基胺及其衍生物胆碱是细胞膜磷脂中一个重要的组成部分,在脂肪代谢活动中也起着重要作用。胆碱可促进脂肪以磷脂形式由肝脏输送出去,防止脂肪在肝脏里的异常积聚。肠道微生物能够产生一些酶,这些酶能够将饮食中的胆碱转化成有毒性的二甲胺(dimethylamine)和三甲胺(trimethylamine)。这些有毒胺类吸收入肝,转化成可以导致肝脏炎症的三甲基胺氧化物。Spencer等证明人类排泄物中γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)和产芽胞菌纲(Erysipelotrichi)这两类微生物的水平跟胆碱缺乏所致的脂肪肝的变化有直接的关系。因此,肠道菌群的失调可能通过减少胆碱含量和增加有毒的胺类促进肥胖及其相关的非乙醇性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的发生。3.7神经再生基因抑制剂xrr胆汁酸是胆汁的主要成分,主要作用是乳化脂溶性食物,有利于脂溶性食物的消化和吸收。肠道菌群能够激活法尼醇X受体(FXR)调解胆汁酸的代谢。Dekaney等试验证明,与野生小鼠相比较,FXR基因敲除小鼠和无菌小鼠不能诱导胆汁酸转运基因的表达。FXR及其下游的靶器官在控制肝脏脂肪的合成、三酰甘油的输出和血浆三酰甘油的转化中起着重要作用。另外,G蛋白耦联受体TGR5也能结合次级胆汁酸,通过刺激GLP-1的分泌促进糖代谢的平衡。肠道细菌通过改变胆汁酸代谢和调节FXR/TGR5信号通路,间接促进NAFLD的发生。3.8大鼠肠道菌群与内源性天麻素受体的关系内源性大麻素系统跟肥胖有着密切的关系,它能够通过调节下丘脑不同区域的食欲中枢,控制食物的摄入。内源性大麻素系统由内源性配体(内源性脂类)、内源性大麻素受体(大麻素受体1和大麻素受体2)以及相关酶类构成。目前,研究最广泛的内源性脂类是花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油。肠道菌群、内源性大麻素系统与肥胖及相关的代谢性疾病有关。肠道细菌能够调控大鼠肠道及脂肪组织内的内源性大麻素受体1、花生四烯酸乙醇胺以及它们的降解酶(脂肪酸酰胺水解酶)。另外,内源性大麻素系统通过分布和定位紧密连接蛋白调控肠道屏障功能,肠道通透性的增强导致LPS入血增多,引发系统炎症,加重肥胖。4益生元、glp-2和益生菌的活性成分检测抗生素、益生元、益生菌可以通过调节肠道菌群改善肥胖及相关代谢性疾病。试验发现给予高脂喂养的小鼠抗生素,可以改变小鼠肠道的微生物,减轻小鼠的体质量,其主要机制是降低了血液循环中内毒素水平,减轻肝脏、肌肉、脂肪组织的炎症水平,改善肥胖所致的胰岛素抵抗。益生元是难以消化但能被肠道菌群发酵的一类碳水化合物,主要功能是能刺激有益菌群的生长。益生元可以减少代谢性内毒素,降低炎症反应和改善胰岛素抵抗。另外,益生元也可以诱导肠道L细胞分泌GLP-2,GLP-2能够改善肠道屏障功能及减轻肥胖所致的肠道通透性。益生菌(如双歧杆菌和乳酸菌)是定植在人类肠道、对宿主有益的一类活性微生物。双歧杆菌已经被证实有降低啮齿动物胃肠道内毒素水平以及增强黏膜屏障的作用。实验证实,经双歧杆菌治疗的高脂饮食大鼠可减轻体质量,降低血浆及脂肪组织中的炎症因子水平,改善胰岛素抵抗。因此,调节肠道菌群对具有代谢紊乱倾向者有预防和治疗的作用。5肠道