肠道菌群参与物质能量代谢的作用

肠道菌群参与物质能量代谢的作用

从出生起，肠微生物群与主要症状开始相互作用。微生物及其代谢产物促进了主要症状的发展和主要症状的成熟。占据宿主体内特定微生态位或者与宿主特定的生长成熟阶段相关联的微生物群落的时间和空间的变化决定了宿主个体内和个体间的肠道菌群的多样性和数量差异。在人类中,最初的微生物群可能反映了在出生时母亲给予的“种子生态”菌种。饮食、生活方式、疾病治疗和抗生素的使用等一系列贯穿整个生命过程的复杂的、动态的交互因素影响了接下来微生物群落的形成。从20世纪50年代至今,与人群中肠道微生态失调相关的疾病发病率显著增加,如传统的幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡;再如现代生活方式改变引发诸如糖尿病和肥胖这样的疾病。因此,通过调控肠道菌群的种类与数量将开创新的治疗手段,对疾病治疗与健康保健产生重要的影响。1新生儿肠道菌群变化刚出生的婴儿身体各部位携带的菌群都是一致的。阴道分娩与剖腹产,哺乳和离乳等各种因素都会影响婴儿携带的微生物群的结构。例如,阴道分娩婴儿的优势菌群是Lactobacillus、Prevotella和Atopobium;而剖腹产婴儿所携带的微生物群更接近于产妇皮肤的微生物群,其优势菌群是Staphylococci。现已有证据证明子宫内的环境并不是无菌的,在健康新生儿的胎粪中已分离出如Enterococcusfecalis、Staphylococcusepidermidis和Escherichiacoli。在婴儿出生后3~4h候开始出现Streptococcus、Escherichiacoli、Clostridium和酵母菌,尤其是哺乳后细菌数量会激增;出生1d后在新生儿的粪便中细菌总数已达到1011CFU/g以上。出生后3~4d,Bifidobacterium开始出现,但同时随着Bifidobacterium的出现,EscherichiacoliStreptococcusLactobacillusClostridium和Staphylococcus开始减少。5d后Bifidobacterium开始成为优势菌群。婴儿出生后的几个星期内就会形成一个复杂的以厌氧菌为主的微生物群落。婴儿在离乳期始,以Bacteroidaceae、Eubacterium、Peptococcaceae和Clostridium等为主,兼性厌氧菌开始出现,并且数量持续增加,Enterobacteriaceae、Streptococcus开始减少,Bifidobacterium的菌型B.longum、B.Adolescentis和B.bifidum开始构成逐渐肠道菌群结构就与成人相类似,因为饮食习惯向成人接近开始向成人型转变,婴儿特有的B.infantis、B.breve消失,转化为成人的Bifidobacterium、B.Adolescentis的优势开始出现。在整个成年期,虽然有报告称青少年期bifidobacteria和Clostridia数量较高,但是大量报道证明成年期肠道菌群是非常稳定的。当人类进入老年期,肠道菌群的组成和功能也随之转变。进入老年期,一些生理功能会发生改变,包括免疫系统功能的改变,进而影响肠道菌群组成。报告显示:老年人肠道微生物群的组成中兼性厌氧菌升高,如,Bacteroidetes与Firmicutsspecies的比例发生变化;在60岁以上人群中,Bifidobacteria数量显著降低,与此同时,免疫系统功能开始下降。菌群的变化可以从排泄物中细菌产生的氨基酸和一些能源相关的代谢产物的变化情况得知,由此证明代谢变化与肠道菌群的成熟和演变是同步进行的。例如,RYAN等证明在12岁以下儿童中,细菌产生的胆碱的代谢与年龄可能是负相关的。QI等发现青春期尿液中4-羟基苯乙酸、吲哚乙酸和三羧酸循环代谢产物均发生改变。特定年龄尿或粪便中细菌的基因组测序与代谢组变化数据的结果提供了微生物和宿主的协同进化新的证据。2肠道菌群的免疫作用肠道菌群通过糖酵解途径(EMP)、磷酸戊糖途径(HMP)、糖类厌氧分解途径(ED)进行糖类的代谢;消化道菌群可以分解存在于消化道的、不论食物或宿主来源的所有氮化物,而且它们还可以合成大量的可被宿主再利用的含氮产物。宿主和肠道菌群在对食物和外源性物质的代谢过程中产生大量的小分子,在宿主细胞和宿主的共生微生物之间的信息传递中起着至关重要的作用。在胃肠道的每个部分,微生物与宿主细胞之间都存在着化学分子对话,包括微生物食物网提供的直接底物,群体感应,接触依赖信号和潜在的气体信号分子。这种化学分子对话包括信号直接发生在小分子量代谢物比如肽和蛋白质中,或可能通过免疫介导的途径间接发生。在小肠上皮上有肠内分泌细胞,它可以被微生物的代谢产物如短链脂肪酸通过与其上的G蛋白藕联受体结合激活,从而分泌多种代谢相关肽,与食物的摄入、脂质存储和能量平衡相关。膳食纤维可以在结肠内由肠道微生物群消化,随后微生物群发酵产生短链脂肪酸(SCFA),如正丁酸、乙酸酯、丙酸酯。SCFA不仅为结肠黏膜提供了主要的能量供应,而且还可以维护肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能;对黏膜免疫细胞有维护作用,还可以减少促炎因子的生成,有利于黏膜炎症的修复,对宿主具有重要意义。胆汁酸(或胆汁盐)是甾酸,在肝脏由胆固醇转化而来,分泌到胆汁中,其主要功能是易化膳食脂肪的代谢和脂溶性维生素及胆固醇的吸收。每天在肠道和肝脏之间可以完成8次肝肠循环,90%~95%的胆汁酸在小肠被重吸收并返回到肝脏,由氨基乙磺酸和甘氨酸共轭形成胆盐。5%~10%的胆汁酸的生物转化是通过肠道菌群完成的,这一小部分胆汁酸通过粪便排除体外。胆汁酸的转化主要依靠厌氧菌属Bacteroides、Eubacterium和Clostridium,通过胆汁盐水解酶解离,解离后,形成次级胆汁酸,如脱氧胆酸和石胆酸,反过来又通过回肠上皮胆汁酸转运体被重吸收,但在整个小肠也被动吸收。肠道菌群可能通过在肠腔中的胆汁酸代谢影响信号通路参与能量和脂类代谢,导致脂质过氧化,产生肝脏脂肪酸和甘油三酯存储。在所有主要的细菌中胆盐水解酶活跃是一个典型特征,调节胆盐水解酶活性可能是一种控制肥胖和代谢综合症有效方法。3肠道菌群与非酒精性肝炎在过去的50年中发达国家代谢性疾病,如肥胖的患病率大量的增加,最初认为是不良的饮食习惯和缺乏运动造成的,而随着研究的不断深入,发现很多因素对其都会产生影响。生命早期的事件,如分娩方式,产妇怀孕前的体重指数,婴儿期抗生素的使用,都会关系到儿童的童年期肥胖与否。TURNBAUGH等对同卵双生和异卵双生双胞胎的研究表明他们的消瘦或肥胖是一致的,同时对他们母亲的研究也表明家庭成员之间的肠道菌群的差异是不明显的。近来的研究表明肠道菌群与肥胖的发生有直接联系。GORDON等开创性的证明了肠道菌群可引起独立遗传背景的小鼠代谢性疾病。将一个肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠身上会诱导无菌小鼠肥胖的幅度远远高于将一个消瘦小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠。这个研究首次提供了深入了解肥胖流行症中菌群的潜在影响。同组还观察到,肥胖者肠道菌群与较瘦的人相比,拟杆菌数量较少而厚壁菌门数量较多。由于肠道菌群组成的差异,肥胖的人可能能够更有效的从食品获取能量和刺激脂肪的生成。肥胖和代谢综合征常伴随另一种代谢性疾病-非酒精性脂肪肝。在一般人群中发病率为20%~30%,而在肥胖个体中则高达75%~100%。肠道菌群可能通过两种微生物传感的蛋白质家族促进非酒精性脂肪肝的发展,即寡核苷酸受体(NLRS)和Toll样受体(TLRs),并通过炎症反应影响代谢活动,如脂质蓄积。通过益生元和其他膳食干预已被证明影响Toll样受体编码基因的表达,宿主、菌群和营养三者之间关系的重要性进一步凸显。脂多糖(LPS)是革兰阴性菌外膜的一个组件,它的增加诱发小鼠产生轻度慢性炎症(代谢内毒素血症),导致胰岛素抵抗,可能是由于宿主产生了内源性大麻素。益生元是不被消化的食物基质,可以促进肠道细菌生长,增进宿主健康。已经证实,高脂饮食会增加革兰阴性菌的比例,并因此增加可能引起炎症的LPS的释放。益生元能够提高革兰阳性菌的生长,抑制这种情况的产生。细菌的LPS在代谢综合征和其他炎症性疾病中的贡献是不容置疑的,使用抗菌肽来螯合LPS进行免疫调节是一个未来可能的治疗途径。饮食习惯的改变可以导致肠上皮细胞之间的紧密连接松动,这可能会导致细菌成分在肝门静脉累积引起炎症的下游效应。慢性高脂肪的饮食会使血浆内毒素浓度增加2~3倍,可以被定义为代谢的内毒素血症的阈值。减肥手术出现后,进一步证实了肠道菌群在与脂肪肝和代谢性疾病相关的轻度炎症的控制方面起了非常重要的作用。在人类和啮齿类动物模型上进行减肥手术,尤其是空肠胆管胃旁路手术,可检测到尿液中出现肠道微生物的代谢产物如4-甲苯基硫酸盐,苯乙酸盐和胆碱降解产物。减肥手术也可引起肠道菌群从以厚壁菌和拟杆菌为主转变以变形菌为主。手术后,普拉梭菌已被证明与炎症标志物C-反应蛋白和IL-6呈负相关。糖尿病是因胰岛素绝对或者相对不足引起的,以糖代谢紊乱为主要表现的疾病,临床主要表现为空腹血糖和糖化血红蛋白升高。GREELY等认为,饮食因素诱导的肠道菌群失调,可产生对机体不利的代谢产物并引起代谢性内毒素血症,进而引发机体的炎症反应并使机体出现胰岛素抵抗,最终导致2型糖尿病的发生。肖党生等对糖尿病患者肠道菌群的研究发现,糖尿病患者在空腹血糖和糖化血红蛋白升高的同时肠道菌群则出现有害菌,Enterobacteriaceae升高,而Bifidobacterium数量下降。4肠道菌群与药物的相互作用肠道菌群从我们出生开始就与我们相伴一生,从营养、代谢、疾病等各个方面都与我们生命活动息息相关,已经成为我们身体不可或缺的一部分。肠道菌群对人类有极其重要意义,能够影响疾病的易感性甚至药物治疗的效果。目前我们对肠道菌群的研究只是冰山一角,需要做的工作还很多,比如母亲携带的微生物对胎儿的影响,儿童早期营养状况对肠道菌群发展的影响;我们需要更深入地了解肠道菌群的变化是如何影响药物代谢,药物的生物利用度,药物毒性,为给病人提供个性化的医疗保健奠定基础;研究宿主和不断变化的肠道菌群之间的免疫和代谢的相互作用及这些相互作用对各个器官的影响;全球饮食习惯的变化和环境的压力也使肠道菌群变得越来越复杂。如何通过对菌群的调控达到维持人体健康是我们需要努力的方向。5微生态调节剂的应用肠道菌群对于宿主来说具有非常重要的意义,被称为“被遗忘的器官”。而在临床中很多疾病的治疗都会使用抗生素,而抗生素对肠道菌群的破坏是不容忽视的。抗生素可以影响宿主的代谢类型及肠道菌群的代谢,杀灭正常菌群,影响微生态平衡。因此我们在应用抗生素时应遵循以下原则:尽量使用小剂量;尽量使用窄谱;尽量非经口用药;保护厌氧菌;多抑少补;先抗后调;清扫扶正。这样才能既保证疾病的治疗不被延误,而正常菌群得以保留或能够尽快恢复。营养也是使宿