细菌感染的抗生素治疗

细菌感染的抗生素治疗

1928年，自flam发现青霉素以来，抗感染药物的开发取得了很大进展，细菌感染病得到了有效治疗和控制。但近年来由于广谱抗生素的不合理应用,导致细菌耐药和对人体微生态平衡的破坏;又由于临床选用药物不当、忽视药物的药代动力学因素对药效学的影响,常造成临床抗菌治疗失败。我国是世界上抗生素不合理使用较为严重的国家之一,耐药菌引起的医院感染人数已占到住院感染患者总人数的30%左右。大肠埃希菌对环丙沙星耐药性已居世界首位。因此,有专家预言,我国有可能率先进入“后抗生素时代”,亦即回到抗生素发现之前的时代。为了提高抗菌药物的治疗效果,减少细菌抗药性的产生,必须大力倡导合理用药的重要性。1药物敏感性检测细菌性感染的有效治疗很大程度上依赖于病原微生物的分离及对药物敏感性的测定。临床上要尽可能采集到各种感染标本送做细菌培养及药物敏感性试验,即使已使用抗菌药物治疗,也要收集标本送病原学检查。1.1耐药基因的检测在临床微生物学检验方面,自动化、电脑数码化、DNA直接测序和比对(DNA芯片)、基质辅助激光解吸附飞行时间质谱(MALDI-TOFMS)等技术的发展,及时准确的病原学诊断已不再困难。限制性内切酶、DNA杂交、测序和扩增技术的应用,使某些不能培养、培养需很长时间和特殊条件的微生物引起的感染性疾病的基因诊断成为可能。病原微生物培养阳性率低［2，3］,可能与医院微生物室设备及专业人员配备不足有关。为提高细菌培养阳性率,应按照《抗菌药物临床应用指导原则》在用抗菌药物前,首先留取血、痰、尿等各类标本送检,及时接种。对于可能存在苛养菌感染的标本应同时接种特殊培养基及/或同时在特殊培养条件下培养。1.2抗菌药物的品种正确的药敏试验结果对临床抗菌药的选择具有重要的指导意义,首先应注意药物组合选择的正确性。临床常用的抗菌药有近200种,药敏试验没必要也不可能包括每种抗菌药,所测试抗菌药物的种类是根据细菌对抗菌药的敏感性及临床可能选用的药物而确定的,同类药物通常只选1~2个代表品种。目前我国抗菌药的药敏试验遵照美国临床实验室标准化研究所/临床实验室标准化委员会(CLSI/NCCLS)文件进行,CLSI对各种细菌的药敏试验中宜测试的药物品种进行了推荐［4］。但在临床会诊工作中发现一些医院在细菌药敏报告中药物种类的选择不科学,这对抗菌药物选择的指导作用大大下降。1.3传统的检测方法病原微生物的培养及药敏试验的周期较长,等到结果出来再出报告,对一些危重患者来说可能会丧失抢救时机。因此建立危重病人三级报告制度,及时指导临床用药是十分必要的。如血培养,在报警提示细菌生长时首先进行涂片染色,将涂片结果通过网络(或电话)报告;然后在分离培养的同时做初级药敏试验,次日报告初步培养结果和初级药敏试验结果;最后通过标准的试验方法进行鉴定和药敏试验,再将最终的鉴定及药敏结果进行报告。临床医师可通过网络(或电话)及时获取检测结果,作相应的抗菌药物调整。除用自动化或半自动化仪器进行临床标本的检测,一些基本的检测手段如涂片革兰染色,对细菌培养阴性的患者选择抗菌药物也具有重要的参考意义。有报道社区获得性肺炎患者的合格痰标本涂片阳性者中82%细菌培养获得了病原菌［5］。2抗感染治疗遇到的困难多重耐药菌株的出现可导致抗感染治疗失败、患者往院天数延长、医疗费用增加和死亡率的上升,使临床抗感染治疗遇到前所未有的困难。监测内容包括细菌耐药趋势、耐药机制与耐药趋势的关系、抗菌药物使用与耐药趋势的关系、抗菌药物处方和感染转归监测等。2.1细菌耐药机制的研究细菌耐药机制主要有以下几种:细菌水平和垂直传播耐药基因的整合子系统;细菌可同时产生多种水解酶和修饰酶;细菌膜基因改变而形成的外排泵出系统;细菌生物膜的形成;细菌使药物作用的靶位改变等。因此分析研究细菌耐药机制、耐药基因的传播与转移,掌握细菌耐药性的变迁,以减少耐药性的产生已成为一个重要的课题。细菌耐药机制复杂,多种耐药机制可协同作用,因此仍需对许多问题,如整合子系统还有许多未知的基因、质粒介导的AmpC酶的特性、产酶基因的结构和功能、药物作用靶位及突变方式的差异、主动外排泵出系统的地位、碳青霉烯酶的产生等进行深入的研究,为临床合理用药及探讨防止细菌耐药的途径提供依据。在临床微生物实验室,主要依赖细菌的耐药表型来推测细菌的耐药机制,准确的耐药机制检测大多还处于科研阶段,临床应用还有待时日。随着细菌自动快速鉴定及药敏分析仪器的引进,专家系统在确认鉴定和药敏结果的一致性方面优势明显。高级专家系统是目前微生物分析系统向高智能化技术迈进的一大突破,它收集了全球超过十万份的权威论著,数据库中含有20000多个MIC分布图和2000多种耐药表型,专家库里收集了对常见致病菌有治疗作用抗生素的MIC分布图,通过与资料库中的MIC分布图相比较,对细菌生物学进行确认,并确认耐药表型,确定鉴定与药敏结果的一致性,快速准确地分辨细菌的耐药机制,耐药表型和基因型,对耐药趋势发出警告或修改药敏结果,提供临床用药资讯。根据最新研究成果及文献资料专家系统要定期进行增补更新,并为用户进行系统升级,以确保药敏结果的准确性。2.2细菌耐药情况我国自上世纪90年代初开展细菌耐药性监测的研究工作。我国耐药监测网结果显示有如下问题存在:细菌耐药较为严重;细菌对各种抗菌药物均存在耐药,对细菌保持高度抗菌活性药物较少;细菌耐药情况普遍高于国外水平;各地区主要分离菌株的耐药情况差异不大,但某些细菌耐药率,在不同省区间有一定差别［6］。CLSI/NCCLS标准每年都要进行增补和修订,因此从事细菌耐药性监测和调查研究的工作者只有熟悉和掌握CLSI/NCCLS的最新标准,才能保证抗菌药物敏感试验结果的准确性和可靠性。细菌耐药性监测与研究尚有很多问题需要开展,如抗生素使用量与菌株耐药性变化之间的量化研究;处方中抗生素的种类和使用量与分离菌株耐药性的关系;监测系统内网络连接及不同检测系统间的网络连接与资源共享;食源性病原菌的耐药性监测等［7］。然而,也应该注意到在耐药性监测工作中存在的一些问题,如病原菌的分离率及鉴定的准确性还有待进一步提高,使用CLSI/NCCLS标准还有待规范化,目前耐药性监测工作的总体还不能完全适应抗感染治疗的需要。2.3单剂量用药试验强化医院感染科的作用,明确感染科的权利和责任,有目的地进行调研,如耐药菌株产生与近期抗生素应用的关系、抗生素预防感染一类切口的效果、单剂量和长时用药的效果比较等课题。加强医、药结合,有目的的进行调研,展开对抗生素预防感染的效果、有效血浆浓度的监测、合理应用的评价、宣传与推广合理应用。造成耐药菌株流行的发生与发展虽有共性,但形成耐药菌株流行的原因可以不同,传播途径亦可有差异,故控制耐药菌株流行不是靠某一简单方法就能完美地达到目的,而是应该在查清原因的基础上,综合各种有利于控制细菌耐药的措施才有可能达到较好的效果。2.4细菌耐药监测国际上具有影响力的细菌耐药监测网络有美国国家健康安全网(NHSN)［8］、美国今日耐药追踪网(TRUST)、英国抗菌化学治疗学会细菌耐药监测计划网(BSACRSP)［9］、德国ICU耐药检测项目(SARI)、抗菌药物检监测项目(SENTRY,30多个国家参加)［10］、欧洲细菌耐药监测系统(EARSS)等,我国于1998年成立了中国细菌耐药监测研究组(CBRSSG),目前主要的耐药监测网络有卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)［11］、国家抗生素细菌耐药监测中心(中国药品生物制品检定所成立的耐药监测网)、复旦大学附属华山医院抗生素研究所细菌耐药监测网(CHNET)［12］、北京协和医院耐药监测网(SEAN-IR)［13］、卫生部医院感染监测网［14］等。3药物学及微生物知识与使用原则每种抗菌药物都有其不同的抗菌谱、抗菌作用特点和体内吸收、分布、排泄等规律,应根据感染性疾病的病原菌、疾病种类、药敏试验结果、感染部位等选用适当的抗菌药。临床医师应掌握并运用抗菌药物学及微生物学知识,要正确解读微生物检验报告,结合患者的临床表现,根据药效学/药代动力学原理制订有效、合理的给药方案［15－17］。合理用药涉及到政策的制定、监督管理、新药研发、耐药监测等诸多领域。2012年卫生部颁布了《抗菌药物临床应用管理办法》,主要基于我国医疗卫生体制改革的需要,以建立长期可持续发展的抗菌药物合理使用体系为目标,为我国临床抗菌药物合理使用提供了法制保障,也是我国医疗机构抗菌药物合理使用的纲领性文件［18］。3.1观察组采用“组表现”的方法有针对性选用抗菌药物是合理用药的首要原则,而正确的临床诊断则是正确选用药物的基础。(1)明确预防感染和治疗感染的概念,对不同的手术切口、并发症、特殊人群应有明确的区分;(2)尽量缩短抗生素的治疗时间,尤其是广谱抗生素;(3)合理、规范地采集临床标本,参考细菌学培养、涂片和镜检结果,结合患者的体征和表现,依据临床经验加以判断;(4)注意患者病原菌、抗体和自身免疫出现的时间;注意对特殊人群如新生儿、老年人、妊娠及哺乳妇女、肝肾功能不良者、营养不良者、免疫功能低下者的选用品种、剂量、疗程的特殊性;(5)提倡老药新用,适时适量地选用氯霉素、磺胺甲噁唑和复方磺胺甲噁唑(复方新诺明);(6)严格控制发热、细菌性感染与传染病的抗生素使用指征;(7)掌握抗生素的抗菌谱、抗菌活性、药代动力学特征、半衰期、给药间隔时间,维持稳态和有效的血浆浓度;(8)大力宣传抗生素带来的不良反应。3.2细菌群落的控制多数抗生素尤其广谱抗生素的使用,都难免伤害人体正常菌群,破坏微生态平衡。从维护人体微生态平衡的角度考虑,应用抗生素还必须注意以下几点:(1)在治疗量范围内尽量使用小剂量。绝大多数的感染都是内源性的,感染源是人体内的长居菌群。在微生态平衡时,因受严密的生态因素控制,外来菌很难入侵、定植;但当人体的生态平衡遭到破坏时,人体微生物群落则失去控制,造成菌群的易位或外来菌的定植。(2)尽量使用窄谱抗生素。应有准确的病原学诊断和药敏试验作依据,但大多数情况很难做到,只能靠经验用药。(3)尽量非经口用药。对全身感染或胃肠道外局部感染的治疗,最好尽量非经口用药,以免严重伤害肠道正常微生物群。此主张可能与传统观念相违,但正是由于过去能口服尽量口服的传统造成许多不幸,应引以为戒。(4)要保护厌氧菌。在人体各部位的正常菌群中,厌氧菌数量占绝对优势。这些厌氧菌具重要的生理作用,是机体抵御感染的重要因素,故在使用抗生素时,只能消除血流或组织中的厌氧菌,对自然生境内的厌氧菌一定要保护,而且有时还要设法促进其生长繁殖。(5)可用可不用或根本不需用抗生素时尽量不用。3.3抗感染药的弊端首先,减少药物不良反应的发生。其次,减少细菌耐药性的产生:滥用抗生素使大量细菌产生耐药性,从而大大缩短抗感染药的“寿命”。我国使用抗感染药的比例排序世界前列,因此耐药性发生率也较高。许多抗感染药已面临“下岗”,如不加以严格管理,许多抗感染药均会失去疗效,甚至会回到“前抗菌药年代”。再者,减轻经济负担:滥用抗生素给国民经济带来了沉重的负担。我国每年用于抗感染药的支出约700亿元,占全部药品消费的30%,其中不合理使用约占40%。抗感染药因耐药性造成的经济损失也十分巨大。由于滥用造成耐药的广泛流行,使得抗感染药近乎无效或寿命缩短,开发一个新抗生素约需2亿~3亿美元,耗时8年~10年,而1个抗生素产生耐药性,快则数月,慢则2年,耐药率达到70%~80%也仅需10年左右,势必造成新药开发的速度赶不上老药的淘汰。3.4细菌耐药和抗菌药物的应用细菌耐药不完全与抗菌药物的使用量有关,各种抗菌药物有不同的耐药可能性［19］。若在药物开发时、临床研究期及广泛使用后2年内发生耐药问题者称为高耐药可能性药物,以后继续使用这种耐药趋势不会改变,如氨苄西林、庆大霉素、环丙沙星、四环素、头孢他啶及亚胺培南。若在上述时间内很少发生耐药者称为低耐药可能性药物,如哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米诺环素、头孢哌酮、头孢吡肟、美罗培南及多粘菌素B。合理选择抗菌药物是控制耐药菌株发生与发展的重要因素,各地报告细菌的耐药率可有很大的差异,差异与各地使用抗菌药物的方案不同有关。在条件相当的情况下,优先选用低耐药可能性药物,才有助于控制细菌耐药。若将低耐药可能性药物取代高耐药可能性药物,耐药问题可以得到有效控制［19］。临床上亦有报告用美罗培南取代亚胺培南后导致使用美罗培南增加,诱发多重耐药(包括美罗培南)鲍曼不动杆菌流行［20］,表明虽然美罗培南比亚胺培南不容易诱导耐药,但碳青霉烯类药物都要控制使用,限用于严重的复合(需氧与厌氧)细菌感染的高危患者。在选择抗菌药物时既要考虑抗菌活性强度,又要考虑其耐药可能性。除了在抗菌活性相当的条件下优先选用低耐药可能性药物外,还要防止使用抗菌药物的“冲浪现象”,即不能习惯性地单一使用某种药物。要密切结合病情及本部门细菌耐药率调查,分散、均衡地使用各种抗菌活性相当的低耐药率抗菌药物。使用抗菌药物,一定要根据各种药物的药代动力学及药效学特点,要使感染部位达到有效的药物浓度,维持足够的作用时间,达到最好的疗效,并减少诱发耐药。不规则或低剂量用药,会诱发细菌耐药,如环丙沙星AUIC<100时,细菌耐药会逐日增加,直至全部耐药［21］。轮替用药的方法是基于减少抗菌药物的用量以降低细菌耐药这一假设而产生的。若轮流到使用高耐药可能性药物时,就可使重症监护室(ICU)或医院出现特殊的耐药问题。最有效控制细菌耐药的方法是限制高耐药可能性药物的使用,限制环丙沙星、庆大霉素、头孢他啶及亚胺培南的使用后,大多数耐药问题会在12个月中得到减轻或消除,但不一定能控制所有耐药问题。优先使用阿米卡星可消除耐庆大霉素的铜绿假单胞菌,但不能消除对环丙沙星、头孢他啶或亚胺培南耐药。除了某种药物引起特殊耐药外,常要同时限制其他高耐药可能性药物的使用,才能有效控制细菌耐药。为了控制肺炎链球菌对青霉素耐药,大环内酯类、磺胺及环丙沙星亦应限制使用。万古霉素不诱导粪肠球菌耐药,可诱导屎肠球菌对之耐药,为了防止其流行,万古霉素亦应限制使用。使用了有耐药倾向的抗菌药物后,可在数天内出现耐药菌株,停药后还会持续数周,要过一段时间,细菌耐药才会恢复［19］。动物界大量使用抗菌药物亦会诱发耐药菌株产生与扩散［19］。联合治疗不能防止细菌耐药,联合低耐药可能性药物不能消除高耐药可能性药物诱导耐药的作用,联合高耐药可能性药物可诱导耐药菌株扩散,并可使有高度抗菌活性的药物失效。联合治疗中包括环丙沙星、庆大霉素、头孢他啶或亚胺培南,就有可能诱发细菌高耐药率［22］。抗菌药物联合用药的目的是发挥药物的协同作用,以增强疗效,扩大抗菌范围,延缓或减少抗药性的产生,降低毒副作用。不合理的联合用药,反而不良反应发生率增加,易产生二重感染,