医学免疫学教学课件：细胞因子2

NanjingUniversity细胞因子NanjingUniversity前言●为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发热、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子统称为细胞因子。●从信息传递的角度，细胞因子是生物体内一类重要的第一信使分子，是细胞内基因表达的产物。NanjingUniversity第一节概述NanjingUniversity一、细胞因子的概念●细胞因子(Cytokine，CK)是指机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的、调节多种细胞生理功能的小分子的多肽类因子，是一类非特异性免疫效应物质。●从不同的角度，细胞因子有多种其他的名称，如由单核－吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子(monokine)；由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子(lymphokine)；可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)。

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细胞因子的产生正常细胞，如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。IL-1、IL-6、IL-12和IL-18、TNF与TNF受体超家族——主要由巨噬细胞产生的细胞因子NanjingUniversity二、细胞因子的共同特征

细胞因子的种类繁多，生物学作用各异，但具有以下共同的特征:1、为分泌到细胞外的小分子蛋白质；2、在接受抗原和丝裂原等刺激后合成释放；3、生物半衰期和发挥作用的时间均较短；4、多在细胞键发生短距离作用；5、很低水平就表现生物学活性；6、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。NanjingUniversity1、细胞因子的生物学特征●绝大多数细胞因子是低分子量(15～30KD)的蛋白或糖蛋白。天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌。●多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β、PDGF等以双体形式存在，TNF可形成三聚体。●细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞作用无抗原特异性，也不受MHC限制。●大多数细胞因子都以较高的亲和力和其受体结合，因此，很微量（pM）的细胞因子就可对靶细胞产生显著的生物学作用。细胞因子的分泌是一个短时自限的过程。这是因为，细胞因子的基因多在细胞受到刺激后开始转录，转录出的mRNA在短时工作后即被降解。

NanjingUniversity2、细胞因子的作用方式●细胞因子可以旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分泌（endocrine）的方式发挥作用。●若某种细胞因子的靶细胞（细胞因子作用的细胞）也是其产生细胞，则该因子对靶细胞表现出的生物学作用称为自分泌效应；●若某种细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，且二者邻近，则该因子对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌效应。●少数细胞因子如TGF-β、IL-1和M-CSF在高剂量时也作用于机体远处的靶细胞，表现内分泌效应。NanjingUniversity自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式NanjingUniversity3、细胞因子的多效性●一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。●一种细胞因子可对多种靶细胞发生作用，产生多种不同的生物学效应，这种性质称多效性；NanjingUniversity4、细胞因子的重叠性、拮抗性、协同性●几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，这种性质称为重叠性；●一种细胞因子可以抑制另外一种细胞因子的某种生物学作用,表现为拮抗效应；●可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用，表现为协同效应。NanjingUniversity5、细胞因子的网络性●众多细胞因子在机体内存在，相互促进或相互抑制，形成十分复杂的细胞因子网络。NanjingUniversity第二节细胞因子的分类●细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等六类。

NanjingUniversity一、白细胞介素●白细胞介素（Interleukin,IL）：最初是指由介导白细胞间相互作用的一些细胞因子。后来发现白细胞介素可由其他细胞产生,也参与其它细胞的相互作用，如：造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞的相互作用，但这一名称仍被广泛使用着。●白细胞介素的主要作用是：促使T和B细胞增殖和分化；增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性；刺激造血细胞参与炎症反应；诱导抗体的产生；促进血小板的生成等。NanjingUniversity

来源Mφ、DC和多种非免疫细胞

功能高浓度——为内源性致热源，引起发热等全身性中毒反应

低浓度——局部免疫调节作用

促进T、B、NK活性参与炎症反应IL-1NanjingUniversityIL-2IL-2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-

NanjingUniversity下页

来源主要是T细胞（特别是CD4+TH细胞）

功能促进T、B、NK活性诱导LAK、TIL细胞增殖，具有抗肿瘤作用IL-2NanjingUniversityLAKTILNanjingUniversity下页

来源主要是CD4+TH细胞

功能均促进B细胞的增殖分化IL-4促进B细胞分泌IgE、IgG1的产生IL-4抑制TH1、巨噬细胞活性。IL-5促进B细胞分泌IgA、IgM合成IL-5促进嗜酸粒细胞的ADCC活性IL-4,IL-5NanjingUniversityNanjingUniversity下页

来源主要是活化的Mφ

、成纤维细胞和TH2细胞等多种细胞

功能促进B细胞的分化，分泌IgM、IgG、IgA的产生促进T细胞增殖促进造血干细胞的分化促进炎症反应IL-6NanjingUniversityNanjingUniversity下页

来源主要是CD4+TH2细胞

功能抑制TH1及其CK的分泌抑制Mφ

、NK细胞活性均促进B细胞的增殖分化促进肥大细胞和嗜碱粒细胞的活性IL-10NanjingUniversityNanjingUniversity二、干扰素●干扰素（Interferon,IFN）：是最先发现的细胞因子，早在1957年，Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子，可抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。●根据来源和理化性质，可将干扰素分为α、β和γ三种类型。IFN-α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为Ⅰ型干扰素。IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，也称为Ⅱ型干扰素。●IFN除有抗病毒作用外，还有抗肿瘤，免疫调节，控制细胞增殖及引起发热等作用。

NanjingUniversityNanjingUniversity三、肿瘤坏死因子●肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF):肿瘤坏死因子是Garwell等在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。●肿瘤坏死因子分为TNF-α和TNF-β两种，前者主要由活化的单核－巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-α，又称恶液质素(cachectin)。TNF-β主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。具有生物学活性的TNF-α/β为同源三聚体分子。NanjingUniversityNanjingUniversity四、集落刺激因子●集落刺激因子(Colony-stimulatingfacter,CSF):集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。●按其作用范围分为：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。●广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF，如刺激红细胞的红细胞生成素(Epo)、刺激造血干细胞的干细胞因子(SCF)、刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子(LIF)、血小板生成素(TPO)。NanjingUniversity集落刺激因子的组成及其功能NanjingUniversity五、生长因子●生长因子Growthfactor,GF生长因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板源的生长因子（PDGF）等。受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

NanjingUniversity六、趋化性细胞因子●趋化性细胞因子（chemokine）:是一个蛋白质家族，此家族由十余种结构有较大同源性，分子量多为8～10kD的蛋白组成。这些蛋白在氨基端多含有一或两个半胱氨酸。●根据半胱氨酸的排列方式，将趋化性细胞因子又分为亚家族。两个半胱氨酸按Cys-X-Cys（半胱氨酸－任一氨基酸－半胱氨酸）方式排列的趋化性细胞因子属α亚家族，也称CXC趋化性细胞因子；以Cys-Cys方式排列的趋化性细胞因子属β亚家族，也称CC趋化性细胞因子。●近年来，又发现了氨基端只有一个半胱氨酸（Cys）的趋化性细胞因子，这种趋化性细胞因子被命名为γ亚家族趋化性细胞因子，也称C趋化性细胞因子。NanjingUniversity●趋化性细胞因子主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。●IL-8是α亚家族系的代表，对中性粒细胞有趋化作用。●单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）是β亚家族的代表，可趋化单核细胞。●淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）是γ亚家族的代表，对淋巴细胞有趋化作用。NanjingUniversity第三节细胞因子的受体●细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的。●细胞因子受体与其他膜表面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。●细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。NanjingUniversity一、细胞因子受体的类别●根据细胞因子的结构可将其分为五个家族：1、免疫球蛋白基因超家族；2、I型细胞因子受体家族，这类受体又称红细胞生成(EPO)受体家族或造血因子受体家族；3、II型细胞因子受体家族，这类受体是干扰素的受体;4、III型细胞因子受体家族，这类受体又称肿瘤坏死因子受体家族；5、趋化性细胞因子受体家族。NanjingUniversity1、免疫球蛋白基因超家族

●这类受体的细胞膜外区有一或多个免疫球蛋白（Ig）样结构域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF和FGF受体都属此类。●这一超家族的特点是均在膜外区含有Ig样的分子构型，每个Ig样功能区由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的β片层折叠结构。

NanjingUniversity2、I型细胞因子受体家族这类受体其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任一个氨基酸）。IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受体属此类。IL-6受体既含Ig样结构域，又含半胱氨酸残基和WSXWS基序，因此它既可以归类于免疫球蛋白基因超家族，又可归类于I型细胞因子受体家族。

NanjingUniversityIL-6RIL-7RIL-2RIL-11R

链

链

链

链

链

链

链gp130gp130NanjingUniversityIL-4RIL-15RIL-2RIL-9R

链

链

链

链NanjingUniversity3、II型细胞因子受体家族●这类受体是干扰素的受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。NanjingUniversityNanjingUniversity4、III型细胞因子受体家族●这类受体又称肿瘤坏死因子受体家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受体、神经生长因子受体、CD40和Fas分子属此类受体。NanjingUniversity5、趋化性细胞因子受体家族●这一家族的受体是G-蛋白偶联受体，由七个疏水性的跨膜区组成，此类受体与相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。趋化性细胞因子如IL-8和MCP受体属此类。●趋化性细胞因子受体可分为CC-CKR和CXC-CKR等类别，CC-CKR是CC亚家族趋化性细胞因子的受体，CXC-CKR是CXC亚家族趋化性细胞因子的受体。NanjingUniversityG蛋白介导的细胞信号转导途径

NanjingUniversity二、细胞因子受体可是多亚单位受体或共用亚单位●I型细胞因子受体家族受体的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一种是信号传递亚单位。●多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。如人IL-3、IL-5和GM-CSF受体均由α和β亚单位组成，其中α亚单位是细胞因子结合亚单位，结构各异，β亚单位是同一种150kD的信号传递亚单位。因此，IL-3、IL-5和GM-CSF在功能上有很大的重叠性，如均可作用于造血干细胞。IL-6受体由α和β亚单位组成，其信号传递亚单位是一种130kDa的跨膜糖蛋白（gp130），IL-11和IL-6受体有相同的gp130信号传递亚单位。●

IL-2受体由α、β、γ三个亚单位组成，β链和γ链为信号传递亚单位。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体都有相同的γ链。

NanjingUniversity三、细胞因子受体有可溶性的形式●大部分细胞因子的受体除细胞膜结合的形式外，还存在着分泌游离的形式即可溶性（soluble，s）细胞因子受体（receptor,R），如sIL-1R、sIL-2R、sIL-4R、sIL-5R、sIL-6R、sIL-7R、sIL-8R、sG-CSFR、sGM-CSFR、sIFN-γ和sTNFR等。●可溶性的细胞因子受体可做为相应细胞因子的运载体，也可与相应的膜受体竞争配体而起到抑制作用。此外，检测可溶性细胞因子的水平，有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。

NanjingUniversity四、肿瘤坏死因子受体可发挥免疫调节作用●肿瘤坏死因子受体家族的CD40和Fas蛋白具有重要的免疫调节功能。●CD40表达在B细胞和巨噬细胞的表面，T细胞表达的CD40L可结合B细胞的CD40刺激B细胞增生并发生免疫球蛋白的类别转换。●Fas蛋白与FasL结合后启动表达Fas的细胞凋亡。NanjingUniversity五、细胞因子有天然拮抗剂●IL-1受体拮抗剂是一种单核、巨噬细胞产生的多肽。一些分子量小的、适于口服的非肽类分子是理想的细胞因子拮抗剂。它们可以干扰细胞因子的合成、干扰细胞因子与它的受体结合，和干扰信号转导。但是，迄今为止，只有一个这样的药物是有效的，它是异唑酮A(isothiazoloneA)。它通过干扰IL-2与IL-2受体的结合而起作用。NanjingUniversity第四节细胞因子的生物学活性●细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。1、免疫细胞的调节剂2、免疫效应分子3、造血细胞刺激剂4、炎症反应的促进剂5、参与非免疫系统的一些功能NanjingUniversity一、免疫细胞的调节剂

细胞因子具有广泛的生物学活性，能促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。NanjingUniversityIFN的作用

NanjingUniversity二、免疫效应分子

在免疫细胞针对抗原（特别是细胞性抗原）行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。与抗体和补体的免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能特点是作用强、持续时间短，主要为非抗原特异性作用，并主要参与细胞免疫功能，在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。NanjingUniversity三、造血细胞刺激剂

从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。NanjingUniversity四、炎症反应的促进剂

炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞，如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用。NanjingUniversity炎症

NanjingUniversity五、其它活性

许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如，IL-8具有促进新生血管形成的作用；M-CSF可降低血胆固醇；IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其他系统之间的相互调节提供了新的证据。NanjingUniversity第五节细胞因子的临床意义NanjingUniversity一、细胞因子与疾病1、细胞因子及其受体的缺陷：先天性的性联重症联合免疫缺陷病人，表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。2、细胞因子表达过高：在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如类风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。NanjingUniversityNanjingUniversity二、细胞因子与治疗●目前利用基因工程技术生产重组细胞因子，作为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。●细胞因子疗法（cytokinetherapy）基本上可分为两种，即细胞因子补充和添加疗法及细胞因子阻断和拮抗疗