瘦素与其他肥胖因子的关系

瘦素与其他肥胖因子的关系

瘦素是神经分泌物的激素，可以调节许多生理功能。这些调节功能的实现主要是通过中枢神经系统和外周神经系统的作用来实现的。瘦素通过中枢神经系统的调节位点主要包括含有其受体的弓状核、腹侧正中下丘脑核、边下丘脑核和背中线下丘脑核等下丘脑位点。而下丘脑是调控机体摄食量、能量消耗和体重的中枢神经系统关键部位,除此之外,瘦素的调节与其他肥胖因子是相互联系的而不是孤立的,本文主要综述瘦素与其他肥胖因子的关系。1弓状核肥素原信号下丘脑和丘脑外区域通过调节摄食和能量消耗共同保持能量稳定。位于下丘脑的许多抑食因子和增食因子共同参与能量稳定的调节和控制。瘦素和前阿黑皮素原都是重要的抑食因子,瘦素受体和前阿黑皮素原基因同时表达于下丘脑弓状核。瘦素由外周脂肪组织分泌与下丘脑弓状核的受体结合起作用,前阿黑皮素原也表达于下丘脑弓状核。特定生理条件的血液瘦素水平改变可以导致前阿黑皮素原表达的改变,在瘦素缺乏和瘦素受体突变的大鼠前阿黑皮素原在弓状核的表达减少。相反,注射瘦素可以刺激前阿黑皮素原在弓状核的表达并且神经元的活动频率增加。以上数据说明,黑皮质素信号系统与下游弓状核瘦素信号有关。瘦素缺乏的大鼠表达前阿黑皮素原可以改进代谢异常,在瘦素受体突变的大鼠下丘脑弓状核表达前阿黑皮素原基因可以导致摄食减少和体重降低。以上结果表明,在弓状核瘦素对前阿黑皮素原神经元起到调节作用。但是Huo等研究发现,禁食导致弓状核和孤束核表达前阿黑皮素原减少,与弓状核不同的是,孤束核减少前阿黑皮素原的表达不被瘦素逆转,并且瘦素并不激活孤束核前阿黑皮素原神经元的转录信号转导和激活子-3(signaltransducerandactivatoroftranscription-3,STAT3)信号分子。前阿黑皮素原神经元在孤束核对瘦素无反应,在下丘脑的前阿黑皮素原调节瘦素信号转导可能通过前阿黑皮素原源性的其他肽类。2激动剂的作用促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH)表达于下丘脑室旁核,是抑食因子之一。CRH诱导的饱食作用与瘦素信号有关,瘦素和MT-Ⅱ为黑素细胞皮质素受体(melanocortinreceptor,MCR)的激动剂,增加CRH在室旁核的表达,并且此抑食作用可以被CRH受体拮抗剂阻止。表明CRH在室旁核为瘦素和黑素细胞刺激素信号系统的下游调节子。通过激活交感神经,瘦素和CRH对中枢的能量消耗额外施加一种作用。以上结果表明,能量稳定的调节需要瘦素及其受体刺激黑素细胞刺激素信号系统,同时黑素细胞刺激素信号系统与室旁核的CRH相联系。3输注后胰岛素及脂质中糖代谢的变化瘦素可以改善2型糖尿病胰岛素抵抗,提高胰岛素的敏感性,促进脂肪酸氧化抑制脂肪生成。Lee等研究发现,体外培养脂肪组织,在培养液中提前1~2d加入胰岛素可以导致瘦素生物合成率增高,但是不影响瘦素mRNA的表达;在培养液中提前1h加入胰岛素对相对瘦素生物合成率无影响,但是可以成倍增加瘦素的释放,表明在肥胖人群脂肪细胞高水平瘦素的储存与胰岛素对转录前后的慢性作用有关,胰岛素增加瘦素的释放依赖于外周循环瘦素的短期变化。Eguchi等对L6肌原细胞研究发现瘦素时间依赖性增加脂肪酸的吸收,体外培养肌细胞加入胰岛素可以抑制瘦素促进脂肪酸的吸收作用,同时减弱瘦素对乙酰基辅酶羧化酶的磷酸化作用和对棕榈酸的氧化,并且时间依赖性地增加细胞因子信号转导抑制因子-3(suppressorofcytokinesignaling-3,SOCS-3)的表达和蛋白的含量,因此在L6肌原细胞高胰岛素可以诱导瘦素抵抗,可能是通过SOCS-3机制。Dube等研究表明,在急性高血脂时,高瘦素水平能够增加胰岛素敏感性,与降低骨骼肌甘油三酯和蛋白激酶C,增加骨骼肌胰岛素信号转导有关,但是与改变胰岛素敏感性有关的其他脂类代谢降低无关。因此,高瘦素水平可以抑制由急性高血脂导致的胰岛素抵抗。近年研究发现蛋白酪氨酸磷酸酶lB(proteintyrosinephosphatase1B)是胰岛素信号转导和瘦素信号转导的负性调控因子;肥胖相关胰岛素抵抗及瘦素抵抗中均存在蛋白酪氨酸磷酸酶lB的过度表达。蛋白酪氨酸磷酸酶lB活化可能是胰岛素抵抗和瘦素抵抗的共同机制。4神经肽y和stat3对大鼠体内mrna表达的影响神经肽Y(neuropeptideY,NPY)是瘦素作用的介质,有学者观察到下丘脑弓状核的神经肽Y神经元上存在瘦素受体(ob2R)蛋白及ob2RmRNA,脑室内注射瘦素能显著抑制神经肽YmRNA表达并减少摄食,瘦素缺乏的大鼠下丘脑神经肽Y基因表达增加,注射瘦素后神经肽YmRNA表达减少。从而进一步证实瘦素通过神经肽Y对体内代谢发生作用。Morrison等将雄性SD大鼠自由饮食52h后,禁食12h,将磷酯酰肌醇-3激酶抑制剂LY-294002和参照分别注射入大鼠脑室内,1h后注射瘦素入脑室内。禁食导致下丘脑神经肽Y和刺色鼠蛋白相关蛋白mRNA水平增高,脑室内注射瘦素抑制此效应。LY-294002可以阻止瘦素的抑制作用,但是瘦素激活的STAT3并无减弱。NPY/AGRP神经元投射到下丘脑室旁核,瘦素增加室旁核cFos阳性细胞的数量,LY-294002可以减弱此效应。表明瘦素抑制下丘脑神经肽Y和刺色鼠蛋白相关蛋白基因的表达及激活室旁核神经元需要完整的磷酯酰肌醇-3激酶信号分子。Gong等研究发现STAT3在NPY/AGRP下丘脑神经元缺失导致肥胖,表现为脂肪量增加,神经肽Y表达增加,STAT3对瘦素的敏感性降低,AGRP/STAT3缺乏的大鼠表现为高瘦素血症。以上结果表明STAT3是NPY/AGRP调节能量平衡必需的因子。5降脂肪组织化学成分早期研究发现,瘦素可促进细胞脂肪酸氧化并降低其合成,并且游离脂肪酸增多能抑制瘦素的分泌,抑制瘦素受体的敏感性。但具体机制不甚清楚。最近Gallardo等研究发现,大鼠脑室内注射瘦素7d后,瘦素可以明显降低肝脏、附睾脂肪组织和血浆的甘油三酯的含量,同时降低脂肪合成关键酶在肝脏和附睾的表达,比如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A等,同水平的降低肝脏甾醇调节因子结合蛋白-1c和脂肪组织碳水化合物调控元件结合蛋白。此外,瘦素还降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶-C在脂肪组织的表达。中枢注射瘦素通过调节脂肪组织甘油三酯脂肪酶/激素敏感脂肪酶/二酯酰转移酶1的表达,增加脂肪分解和脂肪酸的释放,同时增加脂肪酸在肝脏的吸收和氧化。以上结果表明,瘦素作用于中枢,对限制脂肪组织在非脂肪组织聚集具有组织特异性,有效阻止肥胖和2型糖尿病的发生。Shen等研究发现,瘦素调节脂肪分解作用是通过兴奋交感神经,并且与组氨受体1(H1)和β3肾上腺受体有关,此种效应受视交叉神经上核控制。6tnf-信号调节分子的结构肿瘤坏死因子-β(tumornecrosisfactor-β,TNF-β)作用于下丘脑可以产生抑食效应。Romanatto等研究发现高剂量的TNF-β可以导致12h摄食量减少25%,并能够升高体温和呼吸商。高剂量TNF-β可以激活下丘脑促炎症反应信号传导,诱导c-Jun氨基末端激酶-2(c-JunN-terminalproteinkinase-2,JNK-2)、转录信号转导和激活子-3及核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)对细胞因子信号转导抑制因子早期基因转录和表达产生抑制效应。TNF-β激活c-Jun氨基末端激酶-2、转录信号转导和激活子-3信号传导,并不激活瘦素的中间信号分子胰岛素受体底物-2(insulinreceptorsubstrate,IRS-2),蛋白激酶B,细胞外信号调节蛋白调节激酶(extracellularsignal-regulatedproteinkinase,ERK)和叉头盒O转录因子1(FOXO1)。当同时注射瘦素时,无论低剂量和高剂量TNF-β都能够部分的损害胰岛素受体底物-2、蛋白激酶B、细胞外信号调节蛋白调节激酶和FOXO1信号传导。当注射低剂量的TNF-β时,此效应伴随有瘦素的抑制效应。TNF-β以剂量依赖性的方式调节瘦素信号传导和在下丘脑的作用。Trujillo等运用体外培养网膜和腹部皮下脂肪组织,在培养液中加入TNF-β导致瘦素释放减少。同时加入TNF-β和糖皮质激素,导致瘦素在肥胖和非肥胖脂肪组织中释放增加和瘦素mRNA表达增加。TNF-β和糖皮质激素的协同作用与增加p38MAPK(p38mitogen-activatedproteinkinase,p38MAPK)的活性有关,此效应可被p38MAPK抑制剂阻断。表明TNF-β对瘦素在体外的刺激作用依赖于激素