生物医用钛合金材料生物及力学相容性的初步研究

生物医用钛合金材料生物及力学相容性的初步研究

1.这个问题的已知信息：目前，关于医疗钛合金的生物和力学强度的缺乏系统的研究和理解。2文章增加的新信息:初步分析了生物医用钛合金材料的生物及力学相容性的概念、内涵,并探讨了合金成分、显微组织及相变控制和材料表面状态优化等因素对钛合金材料生物及力学相容性的影响规律。0生物医用钛合金材料生物医用钛合金材料是用于诊断、治疗或替代人体组织、器官或增进其功能,具有高技术含量和高经济价值的新型医用载体材料,是材料科学技术中一个正在发展的新领域,并已成为人工关节、骨创伤产品、人工牙种植体等硬组织替代或修复医疗器械产品的优选材料。金属材料是人类生物医学发展史上最早用于创伤修复和矫形治疗的传统材料。从20世纪30年代开始,CoCr合金、不锈钢曾先后被用于医学领域并成为目前传统的医用金属材料。20世纪40年代,英、美等国最先尝试纯钛的医学研究并证实了其临床可行性;20世纪70年代后期,以航空应用为背景的Ti6A14V钛合金被应用到医学领域;20世纪80年代末期,新型Ti6Al7Nb和Ti5Al2.5Fe改良成功;20世纪90年代开始,以美国为主开始研究Ti13Nb13Zr、Ti12Mo6Zr2Fe(TMZF)等新型β型钛合金并成为全球生物医用钛合金材料的研究热点和主攻方向。医用钛合金的发展史和临床应用反馈结果充分表明:生物医用钛合金材料的研究重点和难点仍然是生物相容性、力学相容性和体内安全性问题。生物机体是一个复杂的环境,植入体内的材料长期处于物理、化学、生物、电、机械等因素的复杂环境影响之中,不仅受到组织不停运动的动态作用,也处于代谢的反应之中。任何植入物不应使人体组织中的细胞、血液及各种器官之间发生化学变化,以及过敏和炎症反应,或出现人体对植入物产生异物排斥反应等。与此同时,作为外科植入件还要求植入的医用材料在长期生理环境中具有良好的力学相容性,即具有足够的强度、韧性和适当的弹性模量,以及高度的稳定性(耐蚀、耐磨)和持久的耐用性(疲劳和断裂)等。生物医用钛合金材料是一个综合交叉领域,相关研究广泛涉及材料、物理、化学、生物、医学及先进电子显微影像与生化分析等多学科,主要研究方向包括医用钛合金材料的合金设计与评价体系,材料的加工-组织-性能关系与人体软、硬组织的相容性匹配,材料的表面改性(生物相容性、生物功能性、生物活性、耐磨性、耐蚀性等)及其表面(界面)与人体组织的相互作用规律等。其中,生物医用钛合金材料的生物相容性及力学相容性研究至关重要,这是确保钛合金材料在体内长期安全稳定服役并发挥治疗效果的关键。钛及钛合金之所以发展成为目前全球外科植入物和矫形器械等产品生产和制造的主体医用金属材料,除了它具有优于CoCr合金、不锈钢的生物相容性外,还具有较低的弹性模量、良好的强韧性匹配,以及长期的持久稳定性等优点,这使得钛合金材料植入人体后与人体骨骼硬组织的生理与力学环境更容易和谐相容。因此研究开发钛合金等医用金属材料,首先应该了解和掌握其生物及力学相容性的特点,这也是确保钛合金医疗器械在体内长期服役安全性的关键。1数据和方法1.1医用钛合金生物力学以网络数据库为主,查询Pubmed、Elsiver、Springerlink、Highwire、CNKI及维普等数据库1995至2012年关于医用钛合金生物力学方面的文献,检索关键词为“biomedicaltitanium,biomechanics;医用钛合金,生物力学”。1.2包括和排除标准纳入标准:文章内容与医用钛合金的生物力学研究及临床应用有关;应是具有原创性,论点论据可靠的实验文章和综述文章。排除标准:重复性研究。1.3纳入研究文献情况共检索到256篇文献,其中中文文献166篇,英文文献90篇,排除与研究目的相关性差及内容陈旧、重复的文献230篇,纳入26篇符合标准的文献进行综述。1.4新型医用钛合金的临床应用符合纳入标准的26篇文献中,文献[1-11]综述了新型医用钛合金的发展和临床应用表现,文献[12-18]探讨了医用钛合金的生物力学调控方法,文献[19-26]探讨了医用钛合金的生物力学行为及其微观机制。2结果2.1新型医用钛合金材料生物相容性是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应或耐受能力,即材料植入人体后与人体的相容程度,也就是说是否会对人体组织造成毒害作用。因为任何医疗器械与人体接触、介入或植入体内后都存在一定的潜在风险性。天然或合成的生物材料无论是与人体组织接触或取代、修复病变组织,还是采用模拟人体器官功能的人工装置暂时或永久替代已基本丧失功能的病变器官,它们除少数作为诊断和康复用途外,其中大部分是以治疗疾病为目的。由于它们间接或直接与人体组织和血液相接触,而人工关节、人工心脏瓣膜等要在体内植入几十年直至失效为止,因此,生物医用材料质量的优劣直接关系到患者的生命安危,在临床应用前必须确保其生物相容性和安全性。进行医用钛合金材料选型设计时,首先要求合金中的组成元素无不良反应,同时要求所添加元素对钛合金的机械性能等其他性能不良影响最小。钛合金中常见的合金化元素主要包括α相稳定元素(Al及O、N等气体元素)、β相稳定元素(Mo、Nb、Ta、V等)和中性元素(Zr、Sn)3类,其中Al、V是钛合金中最常用的添加元素,Ti6A14V钛合金已成为目前国内外通用的传统医用材料,也在国防及民用中获得大量应用。但20世纪80年代中期临床应用发现V是对生物体有潜在不良反应的元素,特别是V的生物毒性要超过Ni、Cr,而且此类合金的耐蚀性相对较差。20世纪90年代中期瑞士和德国先后开发出以Nb、Fe替代V的第2代医用钛合金Ti6Al7Nb和Ti5Al2.5Fe并纳入国际生物材料标准,但这两种合金仍含有对人体有不良反应的Al和Fe元素,而Ti5Al2.5Fe钛合金已被弃用。近年来,世界各国先后研究和开发了近百种第3代新型型医用钛合金材料,其涵盖了二元到六元的各个合金系列,见表1。根据纯金属及其合金的生物相容性测试可以发现,V、Cd、Co、Hg、Cr、Ni等元素对细胞的接触毒性较强,Al、Fe元素次之,见图1所示;可以看出,Ti、Zr、Mo、Sn、Ta、Nb、Pd、Hf等属于生物医用钛合金设计中常用的合金添加元素,易于提高或改善材料的生物相容性。2.2钛合金生物力学性能的综合评价对于外科植入物用医用金属材料来讲,其力学相容性一般是指植入材料(施体)要有足够的强度和塑韧性,能够将载荷均匀、连续、持久地传递到体内待治疗骨等生物组织(受体)上,并使施体与受体之间在界面处匹配、共存、协调的能力。因此,生物医用钛合金材料的生物力学相容性评价涉及的材料力学参数应包括强度、塑性、弹性模量、耐磨性、疲劳性能、超弹性等方面,它是一个综合评价的概念,单纯追求材料的低模量、高强度等某一单项力学指标与人体骨组织接近或匹配都不能简单判定生物材料生物力学相容性的优劣。而“生物力学相容性”自然也包括和涉及植入材料和周围骨组织弹性形变相匹配的性质,当钛合金植入物产生超过弹性允许应变而发生塑性变形时,即意味着植入材料失效,因此,对于弹性模量的研究和评价自然就成为了生物医用钛合金材料研究的重点。对于人工关节和牙种植体等人体骨硬组织长期替代类产品,医用钛合金材料应同时满足高强度、低弹性模量和优良的抗疲劳性能、耐磨和耐蚀性能,以及良好加工塑韧性等综合力学性能,但要完全满足上述条件又是一个技术难题。通常条件下,提高材料强度,其材料硬度/耐磨性、疲劳强度和弹性模量将增加,而材料的塑韧性将降低。上述矛盾规律使得工程应用中有时必须牺牲材料的部分力学强度来保证其他力学性能的匹配。例如,Al、V元素对钛合金的强化非常有效,但降低了材料的塑韧性,又提高了弹性模量,因此医用钛合金应避免采用或少量加入。但Zr、Nb、Ta、Mo、Hf、Sn等元素能够使钛强化而对塑韧性不利影响较小,同时有利于降低钛合金的弹性模量,可以优选加入。有关合金添加元素对钛合金生物力学性能影响的基本规律见表2。目前市场上α型钛合金(纯钛系列等)和α+β型两相钛合金(Ti6Al4V、Ti6Al7Nb等)的弹性模量E105-110GPa与骨组织1-30GPa相比仍有较大差距,容易产生“应力屏蔽”,可引起骨吸收、萎缩直至假体松动等一系列并发症。而新型介稳定β型[包括亚稳定β型和近β型(也称富β的α+β型)两种类型]钛合金是一类容易达到低模量化、高强韧性及抗疲劳断裂等优良综合力学性能匹配并与人体软硬组织生物及力学更加相容的先进医用金属材料,该类材料可以将合金中亚稳定β相或马氏体组织等不稳定相保留到室温,从而使得材料具有良好的加工塑型、韧性;然后通过后期加工和(或)热处理调整其显微组织和微观结构,使材料的强度、韧性、弹性模量、耐磨性、耐蚀性及疲劳等性能得到大幅调整和改善。这是因为这类钛合金材料“加工及热处理窗口”宽,其综合力学性能匹配可以根据不同用途和需要而通过特定的加工、热处理及显微组织调整来实现。截至目前,世界各国开发成功的新型介稳β钛合金主要包括美国开发的Ti13Nb13Zr、TMZF、Ti15Mo,日本开发的Ti29Nb13Ta5Zr,德国开发的Ti30Ta,中国开发的TiZrMoNb(TLE)和TiZrSnMoNb(TLM)和Ti24Nb4Zr7.6Sn(Ti2448)等。3不同类型材料的生物及力学性能医疗器械与人体接触、介入或植入体内后对宿主人体的影响是一个非常复杂的过程,主要发生4种生物学反应,包括组织反应、血液反应、免疫反应和全身反应,见表3所示,而这些生物学反应在临床上也可能会出现以下并发症:渗出物反应,感染,钙化,血栓栓塞,肿瘤,其中感染是外科植入器械在治疗上最常见的主要并发症之一,其发生率为1%-10%。20世纪80年代末临床医生对Ti6Al4V人工髋关节实施翻修手术时,已经发现其假体周围骨组织有致炎感染和黑化现象,俗称金属病。而术后≥90%的人工关节假体最终都需要翻修,无菌松动是主要原因并占所有翻修手术的80%,牙种植体等植入器械也存在类似问题。造成人工假体松动原因除了外科植入体与骨组织之间弹性模量及综合力学性能不相容外,主要原因也是传统钛合金材料化学不稳定并引起生物学上的炎性反应和纤维包囊等;而Ti6Al4V钛合金植入材料表面状态欠佳,诸如耐磨性差或外加涂层脱落、降解等也会导致植入体与骨组织之间不能实现化学紧密结合等。医用钛合金的发展历史及临床跟踪研究结果充分表明,医用金属材料的研究开发应同时考虑其生物相容性、力学相容性和植入物安全性等问题。因为医疗器械种类繁多,服役环境和用途不同,因此对植入材料的生物和力学性能要求也不尽相同,单纯追求某个医学或力学性能指标高低优劣有失偏颇。如人工关节、牙种植体和血管支架是3类在人体长期植入(设计使用寿命超过15年)的典型医疗器械,其中人工关节、牙种植体要求在保证具有足够强度(一般不低于700MPa)的同时弹性模量尽可能与骨组织接近,而血管支架则要求在保证其具有足够支撑力(900MPa)的同时必须具有优良的顺应性,即弹性模量要适当提高。目前临床大量在用的316L、CoCrMo合金冠状动脉血管支架的弹性模量在190-230GPa之间,而具有较低模量的TiNi超弹性合金曾最早设计用于自扩式冠状动脉血管支架,后因其支撑力较低且过于柔顺而转向其他非血管支架应用如食道、胆道支架等。因此,在保证生物相容性和安全性前提下,如何实现医用钛合金植入材料在体内的优良生物力学相容性和综合力学适配性至关重要。随着钛合金人工关节、牙种植体等高端3类医疗器械产品的问世和不断普及,使得临床治疗从早期初级的简单“修复、矫形”治疗,上升到当今更高层次的人体组织与器官“替代式”治疗。由于这类产品需要在体内长期留存,对其生物及力学相容性的要求就更加严格,若这类器械提前产生松动或断裂等失效现象,开展二次手术将势必增加患者痛苦和经济负担。因此,要使生物医用钛合金植入材料获得优良的生物及力学相容性,除了需要严格设计和选择无不良反应的合金添加元素并保证材料冶金及加工质量外,对其内部显微组织、微观结构进行控制和对材料表面状态改性、优化处理也是两种重要技术手段。对材料内部显微组织和相变进行控制以及开展材料表面状态改性优化也至关重要。3.1控制适当比例的相和相钛具有同素异构转变,在882.5℃以下时为密排六方晶体结构的α-Ti(晶格常数C、n分别为0.46843nm、0.29511nm),在882.5℃以上时为体心立方晶体结构的β-Ti(晶格常数a为0.33065nm)。钛合金退火后组织可分为α型、近α型、α+β型及β型4大类,有些情况下β型可再细分为近亚稳定β合金、亚稳定β合金及稳定β合金3种。其中β型钛合金的弹性模量最低,更接近人体骨的弹性模量,因此,β型钛合金作为生物医用材料具有更大的优势。可以通过热处理和合金化来实现对钛及其合金室温相组成的控制。由于介稳定β型钛合金中高温β相经固溶处理后快速冷却时会形成介稳β相或马氏体α’、α″等中间相(过渡相),随后低温时效时又将会分解形成二次析出相(如次生α相、ω相等),或利用介稳β相应力诱发形成马氏体或孪晶,就有可能实现β型钛合金的弹性模量宏观调控并达到优良的力学相容性。研究发现,对提高钛合金弹性模量影响程度按相结构依次为ω>α’>α>β≈α″;而对提高其显微硬度影响度按相结构依次为ω>α’>α>β>α″,也有学者提出其他定量规律如Eα=1.5Eβ、Eω=2.0Eβ。因此,控制适当比例的α相和β相合金,巧妙利用ω,α’,α″中间相,可使钛合金强度、模量和塑韧性达到一个较好的综合匹配。介稳定β型钛合金中高温β相在固溶处理时会形成一系列亚稳中间相(诸如介稳β相和马氏体α’、α″等),在随后低温时效时将会分解形成二次析出相(如次生α相、ω相等),而这些不同合金相或显微组织对钛合金的力学性能影响规律及程度有所不同,例如:对提高钛合金弹性模量E值影响程度按相结构依次大体为ω>α’>α>β≈α″;而对提高其显微硬度影响度按相结构依次大体为ω>α’>α>β>α″,也有学者提出其他定量规律如Eα=1.5Eβ、Eω=2.0Eβ。因此,控制适当比例的α相和β相合金,巧妙利用ω,α’,α″中间相,可使钛合金强度、模量和塑韧性等达到较好的综合匹配,进而提高和改善其力学相容性。另一种调整钛及其合金生物力学性能的方法是制成多孔状结构。与致密材料相比,孔隙的引入显著降低了钛及其合金的弹性模量,并且多孔钛的强度和模量可以通过改变孔隙率调整,强化了材料在力学相容性方面的优势,实现材料力学性能有效调控。另外开放的通孔结构有利于体液的传输,促进组织再生与重建,加快痊愈过程,使钛及其合金能在保持一定强度条件下实现材料与骨弹性模量的匹配。同时,多孔状钛合金粗糙的表面几何结构可以促进新骨组织长入孔隙,不仅加强了植入体与骨的生物固定,还可以使应力沿植入物向周围骨传递。与常规致密材料相比,具有微纳米结构的超细晶材料通常具有较高强度、硬度和更长的疲劳寿命,耐磨性也更好,一些合金材料还表现出更好的抗腐蚀性能,更为重要的是,有研究表明纳米晶钛合金材料的弹性模量也会进一步降低。而根据人体骨骼内部组织具有多孔性和纳米尺度的特点,钛合金多孔化处理后可有效降低其弹性模量,可以通过改变孔隙率、孔径等参数调整其强度和弹性模量综合匹配,充分利用其开放的通孔结构促进骨细胞的黏附、长入及与骨组织再生重建。具有微纳米结构的钛合金超细晶材料强度、硬度、疲劳寿命及耐磨、耐蚀性较其粗晶材料也会得到大幅提高或改善,因此,钛合金多孔化和微纳化处理也为钛合金外科植入材料的力学相容性优化指明了一条新方向。3.2羟基磷灰石在纳米尺度表面粗糙度变化中的应用随着材料科学与生物医学、化学、物理等学科的渐进交叉发展,外科植入材料研究已从被动适应生物环境向功能性半生命方向、组织学适应、诱导及参与生物体物质和能量交换的功能性等主动修复和再造方向发展。因此从仿生原理、组织工程原理、基质控制矿化等思路出发,在分子层面研究材料表面多尺度结构设计及其与肌体组织之间表面/界面的相互作用与微观机制,以提高医用钛合金材料的生物及力学相容性和植入安全性,将是今后医用钛合金等生物材料研究发展的重要方向。在生理环境中,植入材料与骨骼机体组织之间的相互作用总是发生在材料表面,材料表面的物理化学特性必然直接影响到组织的愈合。同时,机体环境也可作用于材料表面,并使之发生化学腐蚀、降解、变性等反应及功能退化等作用。因此,研究生物材料的表面状态和特性也是改善或提高植入材料生物活性、生物及力学相容性的有效途径和重点发展方向。为缩短种植后愈合期、提高骨整合效果,有关钛表面活性化处理的研究日益得到重视。因此,钛的表面活性化处理具有表面仿生钙磷涂层,可提高骨性结合能力,天然骨主要由具有纳米结构的羟基磷灰石组成,对于骨科和齿科应用而言,设计和获取材料具有纳米尺度的粗糙度表面显然很有必要。它主要包括两个方面的内容,一是获得能与骨形成骨性结合的活性表面,二是实现钛表面磷灰石涂层的自生。Webster等验证了细胞对材料表面纳米尺度粗糙度变化的响应相对于传统平滑表面粗糙度的变化更敏感,即表面纳米拓扑结构对成骨细胞的增殖和分化具有重要影响:随着材料表面粗糙度和无规则度增加,比表面积及表面能提高,细胞分化和细胞外基质合成能力增加,同时对应着成骨细胞诸如黏附、增殖、碱性磷酸酶活性及含钙矿物质沉积能力的提高。因此,表面纳米化有利于提高钛合金表面活性,改善其生物相容性。且已有研究证明纳米化钛合金能明显促进成骨细胞的早期黏附。另外,钛合金中Zr,Nb,Ta等元素易形成ZrO2、Nb2O3、Ta3O5等表面氧化膜,其致密表面不仅可抑制金属离子溶出、提高耐蚀性,还提高了植入材料的耐磨性能,因此将表面纳米化技术应用到人工关节、牙种植体等硬组织替代产品与骨接触的界面,将有希望减少或延缓假体松动的发生。自20世纪90年代起金属材料表面改性成为研究热点,其重要目的就是在确保材料良好的“生物相容性”的同时提高其生物活性。目前采用微弧氧化技术和化学法形成TiO2活性薄