基因多态性与中医体质学说

基因多态性与中医体质学说

肺癌是危害人类健康的严重危害之一。在中国，发病率和死亡率呈上升趋势，这是中国肿瘤死亡的第一个原因。目前肺癌的治疗越来越趋向规范化、个体化,其致病因素在人群中的个体差异性也引起了越来越多的关注。人群基因多态性差异表现为个体对疾病的不同易感性及临床表现和治疗反应的多样性,这与中医学的体质学说有着许多相似之处。从体质特征、基因多态性角度寻找规律,发掘肺癌中医不同证候的易感基因,探讨基因辅助辨证的可行性,将有助于揭示中医证的内涵,为临床诊疗提供更加准确的信息。1体质与疾病的关系中医体质学说以中医理论为指导,研究人类各种体质的生理病理特点,并以此分析疾病的状况、病变性质及发展趋势,从而指导疾病的预防和治疗。体质是先天遗传和后天获得所形成的形态结构和机能活动方面相对稳定的个体特性。生理上表现为在机能、代谢以及对外界刺激反应等方面的个体差异性;病理上表现为个体对某些疾病的易感性以及疾病传变转归中的某种倾向性。自《黄帝内经》便有了对体质的描述,如《素问·经脉别论》曾云:“勇者,气行则已;怯者,则着而为病也。”勇怯,即体质的强弱,强调体质是决定发病的重要因素之一。素体强壮,正气旺盛,足以抵抗外邪则不发病;素体羸弱,正气不足,不能抵御外邪,则“着而为病”。同时体质也决定了发病的倾向。《灵枢·五变》说:“肉不坚,腠理疏,则善病风。”又曰:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”指出由于体质的不同,对病邪的易感性不同,亦可出现表里寒热阴阳虚实等不同证候。一般认为,阳虚或阴盛之体,感邪后易从寒化;阴虚或阳盛之体,感邪后易从热化。如同为肺癌,由于体质的差异及疾病发展阶段的不同,不同个体可表现为气虚痰湿、气阴两虚和阴虚内热等不同证候,即同病异证。这也决定了疾病辨证施治的原则不同。体质因素可影响疾病的转归预后。致病因素相同,但由于个体的体质差异,表现不同,转归预后也不尽相同。体质强者感邪发病较轻,病程较短,而体质弱者,则病情较重,容易出现传变,病程较长。通过分析患者的体质,可以推断预后转归,正所谓既病防变、因人制宜。体质与疾病的发生、发展是密不可分的,体质学说在对人们预防疾病、治疗及预后康复的调整方面均有着一定的指导意义。然而,体质理论尚未形成完整的体系,有待进一步完善,我们应在整理、总结前人经验的基础上,将体质学说与现代研究的新思路、新方法有机结合起来,进一步探索中医体质的现代生物学基础,以便更好地指导临床。2肺癌患者对药物的敏感性和代谢及代谢多态性的基人类是具有遗传多态性的群体。一些遗传性疾病尤其是单基因疾病,可以从单个基因的变异得到揭示,但这些单基因疾病多半是罕见疾病,而临床绝大多数发病率高、危害性大的疾病是多基因疾病,如肿瘤、心脑血管病和糖尿病等,这些疾病的发生发展是众多基因与环境因素共同作用的结果。吸烟和环境致癌物在肺癌发生中占有重要地位。尽管80%~90%的肺癌与烟草暴露有关,但吸烟者中只有少于20%的人发展成为肺癌,而10%~15%的肺癌患者并不吸烟,说明不同个体对烟草中致癌物的敏感性不同。流行病学资料还发现,肺癌患者中存在家族聚集现象。已知遗传易感性在肺癌的发生发展中有着重要作用,目前研究较多的包括代谢酶基因多态性、诱变剂敏感性和DNA损伤的修复能力以及癌基因和抑癌基因的突变缺失与肺癌易感性之间的关系,这些候选基因的产物在肺癌的发生、发展机制中起重要作用。代谢活化酶(Ⅰ相代谢酶)与代谢解毒酶(Ⅱ相解毒酶)在烟草及环境致癌物的代谢中共同发挥着重要作用,参与了主要致癌物的代谢过程,它们的遗传多态性在肺癌的易感性方面有着重要的作用。目前研究较多的代谢酶基因多态性主要集中在细胞色素P450家族、GST家族和NAT家族[10,11,12,13,14,15]。如细胞色素P450AⅠ在环境致癌物诱导的癌症发生、发展中便起着重要作用。它可以激活香烟中的环芳烃类致癌物,使之形成亲电子二醇环氧化物,后者与DNA结合,造成DNA损伤。若DNA修复不完整,使修复基因缺陷,则会造成染色体畸变和癌基因、抑癌基因突变,最终造成细胞癌变。开展对肺癌相关的基因多态性研究,阐明其在肺癌发生发展中的作用,了解基因之间的协同作用与肺癌发病转归的内在联系,可以使人们对肺癌的分子机制有更深入的认识,对于肺癌的个体化治疗有着重要的指导意义,同时也为肺癌的防治提供依据。随着人类对基因功能的进一步认识,对基因多态性与肺癌关系的认识也将深入,对于肺癌的病因学和病理机制的认识将会更加全面。3从基因型分析青少年肾阳虚体质的细胞基因多态性在阐释不同个体对疾病易感性差别的原因方面有着重要的意义,是基因组与内外环境相互作用的结果,它能很好地解释中医体质学说及病因病机学说。体质学说与基因多态性都具有遗传本质,并且在环境的影响下存在某种变化,这些相似性决定了体质与基因多态性的相互关联。利用基因组学的研究成果可以从微观角度探求不同体质类型产生的遗传基础,从而对其作用机制进行科学的诠释。这些都将有助于中医体质的现代研究。分子生物学技术的发展为中医体质学说的研究引入了新的方法。欧阳涛等研究冠心病体质类型与低密度脂蛋白受体(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR)exon13AvaⅡ位点基因多态性的关系,认为LDLRexon13AvaⅡ位点等位基因的携带者多出现在痰湿和瘀血体质中,为痰瘀互结的中医病机研究提供了初步证据。王琦等应用基因芯片技术对痰湿型体质人的外周血基因表达谱进行研究,结果显示,痰湿型体质与非痰湿型体质相比,有115个差异表达探针组。这说明痰湿型体质人的外周血相关基因表达与非痰湿型体质人比较,差异有统计学意义,首次为体质分类提供了分子生物学依据。高洁等运用聚合酶链反应-序列分析方法对正常体质和瘀血体质人群进行人类白细胞抗原Ⅱ(humanleucocyteantigenⅡ,HLA-Ⅱ)类基因型分析,发现HLA基因与中医体质类型有一定关联,为中医体质的免疫遗传学研究提供了依据。倪红梅等以基因芯片为研究平台,分析青少年肾阳虚体质者外周血白细胞基因表达的差异,从基因水平初步探究青少年肾阳虚体质的生物学基础。结果表明PSMB7基因及CXCR4基因的表达差异均有统计学意义,提示这两条基因可能与青少年肾阳虚体质密切相关。中医体质学说研究已经从理论到临床、宏观到微观等各方面深入展开,取得了一定成果,特别是分子生物学和基因组学的发展为体质学说的研究提供了新的技术平台,为丰富中医理论的现代化研究提供了新思路,可以更深刻地揭示体质因素与疾病等的关系,为指导临床提供客观依据。4肺癌体质与证候关系的认识中医学很早就有体质与证候关系的记载。如《素问》中有云:“阳虚则外寒,阴虚则内热,阴盛则内寒,阳盛则外热。”表明体质是证候形成的基础,其差异会影响证候的最终形成和类型。体质的偏阴偏阳,脏腑强弱,气血盈亏不同,患者寒热虚实的表现亦不相同。体质因素决定疾病的发生与证型,以及证候的转归和疾病的预后。王前奔等从“体质影响证的形成”和“体质制约着证的转变和转归”两个方面,论证了体质和证的关系,并提示了这种关系在预防学、诊断学和治疗学上所具有的重要理论价值。也有学者认为,体质的差异导致病证的多变性,体质是同病异证、异病同证的基础;同时体质学说与基因组学都有遗传本质,都在环境的影响下存在某些变化,这些相似性决定了体质与基因组学存在一定程度的关联。在肺癌的发病中,不同体质的患者可表现为不同的中医证候。从与肺癌相关的基因多态性角度来研究其与体质和证候的关系是一个很好的切入点。将有助于揭示中医证候的部分科学内涵。目前,大量研究显示不同人群中存在着基因多态性差异,这种基因序列的差异是形成不同个体生物学性状和疾病易感性差别的重要原因。现代医学已经认识到许多疾病的产生是由多基因决定的,这种多基因论点与中医的整体观念有着不谋而合之处,可成为中医现代化研究的切入点。我们可以分析肺癌患者不同的中医证候类型在基因多态性上有无差异,是否可以作为肺癌的疾病分层因素,将体质与基因多态性结合起来研究肺癌证的生物学基础,阐释证的科学内涵。5肺癌证候研究存在的问题明确肺癌异质性的原因是临床医学走向个体化的必经之路。中医理论强调整体审查和辨证论治,这种整体观往往反映了患者的体质,而先天禀赋则是影响和决定体质形成和发展的重要内在因素。分子生物学的发展使人们认识到,基因多态性是不同个体在进化过程中基因组与内、外环境相互作用的结果,是个体对疾病易感性差别的原因,并且体质是证候形成的基础,证候必然带有各自体质的特点。研究基因多态性与肺癌中医证候的关系,有助于揭示证候及体质的基因背景。目前进行肺癌中医证候与遗传基因多态性的相关性研究仍存在一些问题,具体表现在以下几个方面。(1)肺癌证候类型的分类方法有待完善与改进。现今肺癌的证型尚不统一,缺乏规范的、统一的、客观的分型依据,这种证型的不统一,将会阻碍肺癌辨证现代化研究向更深层次的发展。因此,肺癌证候标准化研究是非常必要的,以使研究具有可比性、重复性,得到更可信的、有临床说服力的临床研究成果。(2)目前研究多集中在某一基因或几个基因多态性与证候易感性的相关性分析。许多疾病是由多基因决定的,今后应进一步研究更多基因多态性及其表达的改变,以及基因之间的交互作用与证候的关系,深入研究基因多态性及其功能差异与不同个体治疗效果的关系,以使研究结果更好地指导临床,体现中医辨证论治理论的优势。(3)对肺癌证候本质的研究,首先要对证有一个比较全面、客观、深刻的理解。沈自尹院士曾提出,“证是一种综合性的功能态”,是整个机体综合协调的结果,可见证候