糖尿病足溃疡的诊断与治疗

糖尿病足溃疡的诊断与治疗

糖尿病患者一生中的足溃疡发生率约为12%25%。合并足溃疡是下肢截面痛的一个重要因素。糖尿病患者的死亡、残余、心理和生理创伤大多是主要原因之一。促使糖尿病足溃疡发生的危险因素较为复杂,主要有以下3个方面:病理生理方面的变化、解剖学的异常以及环境的影响。而外界因素如急性或慢性创伤是促使足溃疡发生的重要诱因。63%的糖尿病足溃疡可见关键性的三联征:神经病变、足外伤和足畸形。由于外周神经病变,患者不能感受到提示有可能是创伤的疼痛信号,持续性的创伤和受损的感觉神经造成恶性循环,最终将加速溃疡的恶化。足溃疡不仅引起糖尿病患者生活质量明显下降,医疗费用增加,如糖尿病患者在诊断伴有糖尿病足溃疡2年后,需要花费17550~27987美元。然而,糖尿病足溃疡的治疗方法还不完善,这也是足溃疡难以愈合的重要原因之一。本文就糖尿病足溃疡的治疗进展做一综述。1血管内皮活检糖尿病足的常规治疗包括严格控制血糖,采取积极的抗感染措施,进行合理的足部护理,局部清创彻底清除坏死组织等。对于以缺血性病因为主者,如通过血管造影证实病变不是十分严重或无手术指征,可给予扩血管药物及抗凝剂;如病变严重,可在保守治疗基础上施行血管内介入治疗或行血管重建术;对于出现坏疽且伴有广泛性血管病变而不能行血管重建术的患者需立即截肢。神经性溃疡的处理需在常规治疗的同时,针对溃疡的发病机制采用有效措施以去除诱因、改善神经营养、纠正代谢紊乱,尤其是要加强对足的保护,减轻某些原发病所造成的局部压力异常,如有足部畸形则需使用矫形鞋或矫形器,并使用B族维生素、活性维生素B12、抗氧化应激药物、醛糖还原酶抑制剂、神经生长因子或其他神经营养药物等,以改善神经功能。混合性溃疡的治疗需在常规治疗的基础上兼顾缺血性溃疡和神经性溃疡的治疗措施。2细胞、细胞及蛋白酶从病理生理上讲,创面的愈合是指局部组织通过再生、修复、重建而进行修补的一系列病理生理过程,包括炎症期、修复期和成熟期。创面的修复表现为一系列复杂细胞及分子的运动,多种生长因子、细胞和蛋白酶均参与此过程,所涉及的生长因子包括血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)等;所涉及的细胞包括血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等;所涉及的蛋白酶包括基质金属蛋白酶(MMPs)、纤溶酶、弹性蛋白酶等。因而通过某些生物因子的使用可刺激细胞的游行、增殖,促进细胞外基质的形成和毛细血管的增生,从而促进创口愈合。2.1子益增生pdgf糖尿病足溃疡为慢性难愈合性溃疡,与急性创口比较,慢性创口生长因子含量明显减少。反复创伤或感染后生长因子的作用容易受到抑制,而促进炎症的细胞因子及基质蛋白水平增加。慢性难愈性溃疡创面经久不愈的重要原因在于创面缺乏急性炎症反应,内源性生长因子释放减少,组织修复细胞如成纤维细胞处于“休眠”状态,其细胞膜上生长因子受体“下调”,如使用外源性生长因子可使巨噬细胞激活,促进内源性生长因子释放,直接作用于修复细胞,启动修复过程。目前许多研究已经证实了生长因子促进糖尿病足溃疡愈合的有效性。PDGF是一种促细胞分裂剂和趋化剂,可作用于结缔组织和基质细胞,通过促进内皮细胞的增殖和移动来改善局部伤口血管的功能。Smiell等发现使用含有重组人血小板生长因子(rPDGF)的特殊敷料能使糖尿病足溃疡愈合率比对照组增加39%。Steed给予糖尿病神经性溃疡患者PDGF治疗20周后,发现足溃疡的愈合率(50%)明显高于安慰剂组(36%)。EGF可通过与表皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞相互作用促进伤口上皮的形成,在使用特殊敷料的同时,加用EGF可进一步促进慢性糖尿病足的创面愈合。Tsang等观察在使用小牛血去蛋白提取物注射液(爱维治)敷料基础上加用不同浓度的EGF治疗糖尿病足溃疡的疗效,发现浓度高的EGF其溃疡愈合率(95.00%)明显高于低浓度组(57.14%)和对照组(42.10%),同时发现使用EGF的患者其愈合时间明显缩短。推测EGF是一种剂量依赖性促肉芽组织中成纤维细胞分裂的刺激因子。但不同研究也显示使用生长因子类物质治疗足溃疡的愈合率并不相同,可能与研究设计、观察时间、患者本身及溃疡特点的不同有关,目前这一方法的确切疗效还有待进一步研究及探讨。2.2运行核心产物的活性伤口的愈合不仅与局部生长因子的水平有关,更取决于关键性蛋白酶、细胞因子和生长因子之间的平衡。与正常伤口不同,愈合较差的糖尿病足溃疡由于过度的炎症反应可引起蛋白酶反应相对增强,特别是MMPs和中性粒细胞弹性蛋白酶,可通过降解基质蛋白和生长因子来阻碍正常的伤口愈合过程,推断局部或全身使用蛋白酶抑制剂将有助于糖尿病足溃疡的愈合。强力霉素(doxycycline)是一种有效的金属蛋白酶抑制剂,可抑制MMPs和干扰素α(TNF-α)转换酶。Chin等观察到强力霉素可降低伤口皮肤MMP-8和MMP-13mRNA表达,有助于改善糖尿病慢性足溃疡的愈合。Promogran是另一种蛋白酶抑制剂,Lobmann等通过研究证实使用含Promogran的敷料,与对照组相比,虽然伤口皮肤MMPsmRNA表达无明显变化,但是MMP-9/MMP-2的比例明显下降,伤口愈合时间和愈合率亦优于对照组。2.3皮肤治疗的作用尽管生长因子有助于糖尿病足溃疡的愈合,但由于容易被伤口周围的蛋白酶降解以及缺乏有效的装置持续释放,因此,作为生长因子的“智能释放装置”——生物工程皮肤替代物越来越受重视,它不仅有利于溃疡的愈合,还对创口面的病理生理变化及愈合过程有帮助。生物皮肤替代物也称为生物活性的皮肤类似物,包括自身移植和同种异体移植。同种异体移植物是通过组织生物工程获得新生的成纤维细胞和角质细胞合成,可分为表皮、真皮及混合移植物,如人造皮肤(dermagraft)、皮肤替代物(graftskin)等。已证实与原使用0.9%氯化钠溶液敷料比较,上述物质可明显提高足溃疡的愈合率。它们具有生物活性,不仅为创口提供覆盖面,而且可以作为生长因子供体和分泌细胞外基质进入宿主创口,促进创口愈合。人造皮肤是一种半合成物质,Marston等报道糖尿病足患者使用人造皮肤治疗不仅可促进溃疡愈合,还可降低溃疡的复发率。目前,美国食品和药品管理局(FDA)已批准人造皮肤用于糖尿病足的治疗。人造皮肤治疗糖尿病足的确切机制尚未完全明确,推测与人造皮肤中的生物活性物质的作用有关。由于糖尿病足皮肤中胶原和生长因子分泌明显减少,在人造皮肤移植后,具有代谢活性的成纤维细胞可分泌真皮胶原、生长因子和其他一些基质蛋白,这些活性物质可迅速渗入伤口,作用于宿主,促进伤口愈合及提高愈合质量。Apligraf是另一种体表溃疡治疗药,来源于同种基因,具有双分子层结构的人工皮肤类似物,像人类皮肤一样,含有不同分化的表皮和真皮。真皮由成纤维细胞组成,具有机化结构蛋白和产生辅助的基质蛋白作用,表皮来源于角质化细胞,两者能在创口愈合过程中产生所有的正常皮肤含有的细胞因子和生长因子。Veves等通过对112例非感染神经性糖尿病足溃疡使用Apligraf,并与对照组96例使用0.9%氯化钠溶液湿润的纱布治疗的患者进行比较,发现治疗组患者的创口愈合率可达56%,明显高于对照组的38%,而且治疗组创口愈合时间为65d,明显低于对照组的90d,且两组不良反应发生率间无显著差异。生物工程皮肤替代物的发展为慢性溃疡如糖尿病足提供了新的治疗途径,它能够为伤口正常愈合提供所需的生长因子和其他细胞成分,使糖尿病足溃疡越过“漫长的炎症期”。研究也证实了其有效性及安全性,相信生物工程皮肤替代物将有效改善糖尿病足溃疡患者的生活质量,但是必须强调应用它会带来费用的提高,因此,只有当慢性足溃疡在使用其他目前常用的治疗办法无效时才考虑用生物工程皮肤替代物。目前研究正立足于评价使用生物工程皮肤替代物的效价比。3辅助糖尿病足营养糖尿病足的发病原因是多因素的,如血管病变、神经病变等,均可引起大血管、小血管病变。微血管病变可以引起神经组织缺血缺氧、神经营养障碍,而充分的组织氧压又是控制感染和伤口愈合的重要因素。高压氧治疗不仅能增加血氧含量,还可以减轻水肿,促进肉芽组织的形成,增加胶原的产生,提高新生组织的血管化生,加强中性粒细胞的杀菌作用,有利于溃疡愈合,加快愈合速度,降低截肢率。一项荟萃分析报道,高压氧作为糖尿病足溃疡的辅助治疗,可使伤口愈合率从48%升至76%,使截肢率从45%降至19%。Kessler等将28例糖尿病足溃疡患者(WagnerⅠ~Ⅲ级,无明显动脉病变,常规治疗无效)随机分为高压氧组和对照组,高压氧组给予高压氧治疗,2次/d,治疗2周,结果发现高压氧组患者经皮氧分压(TcPO2)明显增加[从(21.9±12.1)mmHg增至(454.2±128.1)mmHg,P<0.001],足溃疡面积[(21.7±16.9)%]较对照组[(41.8±25.5)%]明显缩小(P=0.037)。但是,目前需要进一步大样本研究来确定高压氧的治疗作用,并且要将其作为多学科治疗糖尿病足的方法之一来维持远端肢体功能。4骨髓联合输注的糖尿病足干细胞主要存在于骨髓造血中枢,具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体,可分化为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。骨髓干细胞是由多能干细胞分化而来,在不同诱因条件下可分化为内皮细胞、神经细胞、基质细胞等。CD34可选择性地在骨髓干细胞中表达,可促进血管内皮细胞聚集形成血管。干细胞移植利用这一原理将干细胞移植到缺血的肌肉中,使其分化、形成新生毛细血管,改善和恢复下肢血流,达到治疗下肢缺血的目的。糖尿病足发生溃疡的因素虽然很多,但是严重的下肢动脉病变是导致糖尿病患者大截肢的主要独立因素,下肢动脉病变造成不同动脉发生闭塞后,下肢远端组织缺血引起足部组织变性、坏死。如何建立下肢血液循环是糖尿病足研究的热点。2002年英国首先报道用人自体骨髓干细胞移植到下肢缺血性病变部位,结果发现在缺血肢体局部形成血管内皮细胞,并产生新血管。Bartsch等对1例63岁的糖尿病患者合并反复发作的足溃疡给予局部动脉及肌肉内分次注射从骨髓中采取的单核细胞,计数约是1.57×108/L,8周后溃疡完全愈合,6个月后行走距离明显增加,局部动脉血流增加23%,其作用机制可能与移植的干细胞促进微血管形成和抗炎效应有关,提示动脉和肌内的骨髓干细胞移植是一种新型的、有效的、安全的治疗糖尿病足溃疡的方法。除了选择骨髓干细胞移植外,Kawamura等对5例糖尿病合并下肢溃疡急需截肢的患者给予皮下注射粒细胞集落刺激因子,4d后收集外周血干细胞,约含4.2×107个CD+34细胞。在下肢缺血部位大约65个点左右分别植入0.5~1.0ml左右,结果发现患侧肢体温度恢复正常及症状明显改善。国内首都医科大学宣武医院谷涌泉等对一例糖尿病足严重下肢病变患者给予自身干细胞移植后未截肢,下肢TcPO2达30mmHg,行血管造影发现血管侧支丰富。栾景源等对3例糖尿病足患者进行自身外周干细胞移植后足背静脉充盈,下肢转暖,静息痛消失,间歇性跛行好转。上述研究证实骨髓干细胞能促进血管形成和侧支血管建立,改善远端肢体供血,可以作为糖尿病足下肢缺血性病变的有效手段,尤其适用于不能进行下肢搭桥的患者,如下肢远端流出道差或不能耐受手术的老年患者。然而,该方法目前尚缺乏大样本的临床试验来进一步证实其有效性,但其作为一种简单、安全、有效的治疗手段仍值得进一步尝试。大量的研究提高了人们对糖尿病足病理、生理方面的认