恩替卡韦对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎的疗效和安全性

恩替卡韦对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎的疗效和安全性

拉米夫定的长期应用引起的耐药性是核糖合物治疗慢性肝炎（chb）中的一个突出问题，需要探索对策。恩替卡韦是新一代抗HBV药物,为鸟嘌呤核苷类似物。它对HBV的复制有很强的抑制作用,对已经产生YMDD变异的耐药病毒亦有良好的作用。本项研究为恩替卡韦1.0mg/d对拉米夫定治疗失效的CHB患者在中国的首次报告。学习方法一、治疗失效的成年chb患者的治疗前后血压指标采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计,将入组的拉米夫定治疗失效的成年CHB患者,随机按4:1的比例分为恩替卡韦组和安慰剂组,分别接受12周的治疗。双盲阶段的试验结束后,符合条件的患者都可以进入为期36周的恩替卡韦开放阶段的研究。二、病例选择(一)hbvcdna检测有慢性HBV感染史,HBsAg阳性大于6个月,HBeAg阳性或阴性,ALT<10倍正常值上限(ULN),年龄大于16岁的男性或女性,且有书面证明拉米夫定治疗无效者均可以入选,包括:1.在接受至少36周的拉米夫定治疗后,用bDNA法检测,HBVDNA仍超过可测水平;或用PCR定量法检测,HBVDNA≥105拷贝/mL。2.接受至少24周的拉米夫定治疗,HBVDNA曾达到不可测水平,但在治疗期间或停用拉米夫定后,在2次检测中(至少间隔2周),发现用bDNA法,HBVDNA≥0.7mEq/mL或PCR法HBVDNA水平≥105拷贝/mL。3.无论接受拉米夫定治疗的时间长短,确诊为HBV有YMDD变异和病毒血症(bDNA法HBVDNA水平≥0.7mEq/ml,或PCR定量法HBVDNA水平≥105拷贝/mL)。(二)型麻黄病毒hdv同时感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或其它类型的肝脏疾病,如酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病;近期(24周内)有胰腺炎病史;持续应用超过12周除拉米夫定外的其它抗HBV核苷类药物或干扰素,以及妊娠或哺乳期妇女。三、观察指标(一)周和12周,两组hbvna水平主要终点疗效:服药后第2、4、8和12周时HBVDNA的变化。次要终点疗效:1.第12周时,两组HBVDNA水平<400拷贝/mL的患者比例(PCR法);2.第12周时,两组HBVDNA水平<0.7mEq/ml的患者比例(bDNA法);3.第12周时,基线ALT≥1.25倍ULN的患者的复常情况;4.第12周时,出现血清学转换的患者比例。(二)安全第12周时,比较两组不良事件的发生率。(三)血清hbvna和聚合酶链反应定量的检测本试验的实验室检查采用北京美迪生药业研究有限公司(MDS)的中心实验室。该实验室是美迪生药业研究有限公司全球中心实验室的一部分,也是国内第一家获得美国病理学家协会(CollegeofAmericaPathologists,CAP)认证的临床实验室。血清HBVDNA定量分别用支链信号扩增法(bDNA,QuantiplexTM)和聚合酶链反应定量(PCR,AmplicorCobas)检测。bDNA检测的试剂由德国拜耳公司提供,其最低检测值为0.7mEq/ml;PCR定量的检测试剂由罗氏诊断实验室提供,其最低检测值为400拷贝/mL。HBV标志物血清学(HBsAg,抗-HBs,HBeAg,抗-HBe)应用雅培公司(Abbott)AxSym仪器的MEIA(微粒酶免疫)法检测。四、两组患者基线hbvna的比较应用SAS软件分析数据。连续性变量的统计描述用均数、标准差表示,组间比较用基于线性回归的t检验,并且校正基线HBVDNA的影响。两分类变量的统计描述以例数和百分比表示。用卡方检验比较两组差别是否有统计学意义。本项研究结果分析采用按意向性治疗原则(ITT)方法。结果一、进入本组的基线5个中心共入组病例145例,其中恩替卡韦组116例,安慰剂组29例,两组的人口学及临床特征没有明显差别(见表1)。二、pcr定量法检测hbvna恩替卡韦组的血清HBVDNA水平在第2周即呈现迅速下降,在第4周时,下降的幅度已超过3log10,从第5周起,HBVDNA水平持续平稳下降直至第12周,下降均值已超过4log10。在安慰剂组中,HBVDNA的变化则不明显,仅有微小的波动。在第12周治疗结束后,用PCR定量法检测患者HBVDNA的平均下降幅度:恩替卡韦组为4.30log10;安慰剂组为0.15log10。恩替卡韦组与安慰剂组相比差异具有极显著性(P<0.0001,见图1)。在第12周时,恩替卡韦和安慰剂组患者的血清HBVDNA用bDNA方法检测,转阴率(<0.7mEq/ml)分别为74%(85/115)和10%(3/29)(P<0.0001);用PCR法检测,两组的HBVDNA转阴率(<400拷贝/mL)分别为8%(9/116)和0%(0/29)(P=0.12)。三、alt的复常率在1.0mg的恩替卡韦组中,基线ALT异常的患者,第12周时,ALT水平复常率为71%(32/45),而安慰剂组的复常率仅为7%(1/15,P<0.0001)。四、hbeag阳性患者的血清学转换率由于治疗时间短,在第12周双盲研究治疗结束后,少数HBeAg阳性的患者发生HBeAg的血清学转换率,恩替卡韦组为7%(7/106),拉米夫定组为8%(2/25)(P>0.05)。五、治疗期间不良反应发生情况恩替卡韦1.0mg组和安慰剂组不良事件的发生率分别为33%和28%。在超过5%患者中发生的不良事件为腹部不适、疲劳、上呼吸道感染、ALT、AST升高和头晕。研究者认为,绝大多数不良事件与研究药物无关。在治疗期间,恩替卡韦组有2例(2%)患者发生ALT升高,而拉米夫定组有3例(10%)。在恩替卡韦组中这2例患者的ALT升高为自限性,不伴有临床症状。治疗结束后,他们的HBVDNA水平为阴性(<0.7mEq/ml,bDNA法)。在治疗过程中,没有发生3至4级与研究药物相关的不良事件和实验室异常(包括血液学,肾功能等检查)。有1例10年以上病史的慢性乙型肝炎患者(安慰剂组),在双盲给药第66天出现病情恶化,经抢救无效,于试验第99天死亡。研究者认为,该患者系自然病程恶化,与恩替卡韦无关。hbv的变化拉米夫定治疗活动性慢性乙型肝炎的疗效和安全性已被确识,但长期应用后HBV出现变异和耐药性的发生率很高,且由于仅能抑制而不能根治病毒感染,停药后容易复发或反弹。体外细胞试验和动物模型均提示,恩替卡韦在抗病毒和减少病毒产生耐药性方面,优于拉米夫定。本研究是首次在中国进行的多中心,安慰剂对照的针对拉米夫定治疗失效患者与安慰剂组相比的试验,恩替卡韦(1.0mg/d)显示出卓越的抗病毒活性。在第12周时用PCR方法检测血清HBVDNA水平相对于基线的变化,恩替卡韦治疗组下降4.30log10,安慰剂组仅降低0.15log10(P<0.0001)。也就是说,治疗后的血液内病毒载量降低达10000倍以上。应用bDNA法检测恩替卡韦和安慰剂组患者第12周时血液内HBV的阴性率分别为74%和10%。在HBV载量下降之际伴随有ALT的下降和复常,在第12周时,恩替卡韦组的ALT复常率为71%,而安慰剂组仅为7%(P<0.0001)。经12周的治疗后,患者HBeAg阴转和血清学转换较低,可能治疗时期较短、治疗前后患者ALT水平较低或为正常有关。本研究证明了恩替卡韦治疗对拉米夫定失效或耐药患者有良好的疗效,能持续抑制HBV的复制。近2年来,我国台湾、香港和国外已有多篇类同报道,迄今为止,已有500例以上CHB患者接受恩替卡韦治疗,对于野生株的初治患者尚未发现耐药株,只有在原来对拉米夫定耐药的患者中,有2例产生耐药。对这2例的病毒株分析发现,在原来YMDD变异株的基础上,再加上T184G和S202I的变异。虽然在细胞水