预防9毒理卫化进展

1毒理学与卫生化学学科介绍首都医科大学公共卫生学院孙志伟2Page4美国毒理年会（SOT)Page4Page5Page68毒理学概述一、毒理学概念毒理学（Toxicology）：是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体损害作用（adverseeffects）及其毒作用机制（mechanisms）的科学。现代毒理学：研究外源性有害因素（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制（biologicmechanisms），进行安全性评价（safetyevaluation）和危险度管理（riskmanagement）的科学。9二、毒理学任务传统毒理学现代毒理学研究损害作用探讨毒作用机制危险度评价危险度管理机制毒理学管理毒理学描述毒理学危险度评价10三、毒理学研究方法体内实验方法哺乳类猴、狗

啮齿类大鼠、小鼠、豚鼠转基因动物模型

游离器官组织

原代培养细胞

细胞系

细胞器

鸟类、昆虫、鱼类或其他水生生物体外实验方法11三、毒理学研究方法全胚胎培养方法芯片毒理学方法代谢组学和其它组学技术生物信息学藻类、细菌、发光菌、植物等其他实验方法人群毒理学研究毒性临床观察志愿者试验流行病学调查12毒理学里程碑13毒理学展望一、毒理学发展趋势1.从高度综合向高度分化2.从整体动物实验到替代实验3.从毒性定量描述到毒理作用机制探讨4.从构效关系到毒性预测5.从现代毒理学到系统毒理学6.从危险度评定到危险度管理14二、毒理学面临问题1.毒理学中心法则（Nature2003）2有阈无阈（肿瘤发生）3.低剂量兴奋效应（现象——机制）4.适应性反应（低剂量攻击）5.毒性测试策略（毒作用模式）6.检测手段与效率（纳米毒性）15毒理学分支及领域按功能分类：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学按应用领域分类：卫生毒理学、食品毒理学、放射毒理学等按研究对象分类：纳米毒理学、重金属毒理学、农药毒理学等按作用的靶器官分类：心血管毒理学、肝脏毒理学、受体毒理学等按学科交叉融合及机制研究分类：分子毒理学、基因组毒理学等16毒理学热点研究领域

管理毒理学（regulatorytoxicology）发现毒理学（discoverytoxicology）预测毒理学（predictivetoxicology）计算毒理学（computationtoxicology）药物毒理学（drugtoxicology）放射毒理学（radiationtoxicology）环境毒理学（environmentaltoxicology）食品毒理学（foodtoxicology）17

基因组毒理学（genomictoxicology）系统毒理学（systemictoxicology）分子毒理学（moleculartoxicology）机制毒理学（mechanistictoxicology）混合物毒理学（mixturetoxicology）替代毒理学（alternativetoxicology）纳米毒理学（nanotoxicology）18形成：人类基因组计划（HGP）–环境基因组计划（EGP）–毒理学基因组学研究项目（TRP）–毒理基因组学毒理基因组学是将基因组学的理论和技术应用于毒理学，研究组织细胞特定基因的功能并预测受试物毒性的学科。任务：是利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境毒物，并在基因组水平上阐明毒作用发生的机制。研究目标：

近期目标是确定某种有害因素的反应基因（信号基因）用于毒理学和相关疾病的研究。

远期目标则是建立全基因组/蛋白质组毒性反应知识库，并在此基础上开辟以芯片技术和生物信息技术为特征的数字毒理学。基因组毒理学—毒理基因组学19靶基因Cy3标记A组织Cy5标记B组织混合探针以两种波长的激光扫描杂交AB图象叠加、数据分析、寻找差异表达的基因叠加图基因芯片技术20替代毒理学“3R”原则毒理基因组学毒理蛋白组学毒理代谢组学系统毒理学转基因动物细胞三维培养211、1959年英国动物学家Russell和微生物学家Burch2、《人道实验技术原理》（PrinciplesofHumaneExperimentalTechnique）“3R”1、体外技术及人类模型使用2、低等物种的利用3、物理化学方法与计算机的使用毒理学替代方法22纳米毒理学纳米材料特性及生物效应纳米材料安全性评价纳米毒理学形成纳米毒理学研究内容纳米毒理学研究方法23管理毒理学有害化学物管理安全性评价制定卫生标准卫生法律体系的构建

24发现毒理学结构–活性关系研究短期毒性筛选转基因动物与致癌性筛选高通量毒性筛选基因组技术和DNA芯片新药的“智能发现”与毒性筛选25计算毒理学26药物毒理学化学药物中药

药食同源

依赖性药物

27放射毒理学核事故—放射性事故—核与放射应急体系在剂量选择上，由大剂量放射损伤趋向于低剂量的刺激反应的研究。在生物效应研究内容上，由确定性效应趋向于随机性效应与遗传效应研究方向发展。在研究水平上，由内照射损伤整体水平趋向于体外细胞分子与基因水平研究方向发展。在研究技术方法上，由定性描述研究趋向于定量研究方向发展

28环境毒理学研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物对机体造成的损害和作用机理探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标定量评定有毒环境污染物对机体的影响，为制定环境卫生标准提供依据环境政策与生态保护策略可持续发展问题

29食品毒理学食品安全食品卫生法食品卫生监督食物中毒事件机制研究及中毒预防30系统毒理学定义：系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时间点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体的相互作用的一门科学。主要技术：表达谱、蛋白质组、代谢组学分析技术应用：研究毒物作用机制、发现新的生物标志物、研究混合暴露效应、毒性作用在种属间的外推、评价剂量-反应关系、精简动物实验、对毒物毒性进行预测和归类。研究策略31分子毒理学ADMEDNA损伤与修复基因突变细胞周期细胞凋亡信号传导离子稳态

32机制毒理学外源化学物活化氧化应激离子稳态细胞死亡细胞因子介导的毒性酶及蛋白特异性失活细胞信号转导线粒体功能33Toxicologyofsimpleandcomplexmixtures.2001,TRENDSinPharmacologicalSciences,22(6):316-322.混合物毒理学34通路毒性毒性通路是指细胞的反应通路，当其紊乱到一定程度时会导致机体的损害效应，一般包括从细胞膜受体结合到基因表达的一系列分子事件，甚至包括细胞层面的反应如细胞增殖或凋亡。35毒作用模式是对从毒物与细胞相互作用开始到组织、器官发生变化，最终导致疾病发生的整个过程中关键事件和过程的描述。MOA是指证据权重支持的可能导致毒性有关终点的一组事件。MOA以多种方式在环境化学物危险度评价中发挥了重要作用。MOA能提供这一外推最基本的依据。MOA还可为剂量-反应关系提供至关重要的信息。

遗传环境交互作用

（Gene-environmentinteraction）

遗传因素疾病环境因素单独作用？交互作用？概念：基因-环境交互作用可以理解为遗传因素对环境因素易感性的影响。37疾病易感性（diseasesusceptibility）：是指人和动物患某种疾病可能性的大小。遗传易感性：指由遗传基础所决定一个个体患病的风险。

易感性完全由基因决定。在环境致病因子作用下的基因表达往往起着更重要的作用。人群易感性：人群作为一个整体对传染病的易感程度。某人群的易感性取决于构成该人群每个个体易感状态。如果该人群中有免疫力的人数多，则人群易感性低，反之则高。

疾病易感性38概述表观遗传学的研究内容：基因转录后的调控基因组中非编码RNA微小RNA（miRNA）反义RNA内含子、核糖开关等基因选择性转录表达的调控DNA甲基化基因印记组蛋白共价修饰染色质重塑38表观遗传学《寂静的春天》蕾切尔·卡逊，1962揭示DDT等有机氯杀虫剂的环境问题人类社会环境保护意识觉醒“我们正遭受着暴露的化学品的全面污染，动物实验已经证明它们极具毒性，很多情况下它们的效果还会积累，这种侵害在出生时或出生前就开始了。如果不改变我们的方法，这种侵害会贯穿整个生命历程，没有人知道会怎样，因为我们未曾有过这样的经历……”madepeoplethinkabouttheenvironmentinawaytheyneverhadbefore....持久性有机污染物（POPs）环境内分泌干扰物（EDs）PersistentOrganochlorines(PCBs,dioxins,furans)Pharmaceuticals(DES,Birthcontrol,Cancerdrugs)HeavyMetals(Cadmium,Mercury,Lead,Arsenic)Combustionby-products(PAHs)Pesticides(DDT,dieldrin,etc)Plasticizers(DEHP,DBP,BBP)增塑剂Plasticmonomers(Bisphenol-A)FlameRetardants(PBDEs)Detergents/surfactants(nonylphenol,octylphenol)环境内分泌干扰物（EDs）[NationalToxicologyProgram(USA)]美国“国家毒理学计划”（NTP）始建于1987年，是一个跨部门计划，所跨部门包括美国国立卫生研究院（NIH），美国疾病控制和预防中心（CDC）和美国食品和药物管理局（FDA）。美国国家毒理学计划合成的化工原料（syntheticindustrialchemicals）农药（pesticides）

药物制剂（pharmaceuticals）金属（metals）食品添加剂（foodadditives）美国国家毒理学计划研究领域

卫生化学是应用分析化学特别是仪器分析的基本理论和实验技术,研究预防医学领域中与健康相关化学物质的质、量及其变化规律的学科。卫生化学的定义化学学科

自然科学(science)的一个重要分支卫生化学世界性的公害伦敦烟雾事件

1952年12月5日-8日4000人死亡，此后2个月又有8000人死亡。水俣病

1950年日本甲基汞中毒，死亡100人痛痛病

20世纪60年代日本镉中毒，中毒人数280多人。米糠油事件

20世纪60年代末日本的有机多氯联苯中毒，1400多人。二十世纪预防医学：21世纪卫生化学的发展趋势1.提高检测方法的灵敏度2.提高分析方法的选择性3.扩展时空多维信息4.微型化和微环境的表征与测定5.形态分析及表征6.生物大分子及生物活性物质的表征与测定7.联用技术8.仪器的自动化与智能化9.快速检测技术10.纳米材料的应用学科成立于2005年学科为卫生毒理学硕士（2003）和博士学位授权点（2011）学科为学院博士后科研流动站（2012）的组成部分。目前教职工11人，其中专任教师10人，实验员1人。48学科基本情况49教职员工：11人教授：3人副教授：2人讲师：5人实验师：1人一、队伍建设50职称分布

具有教授、副教授职称教师占教师总数的45%具有博士学位教师占教师总数的82%博士生导师2人，硕士生导师1人学位分布一、队伍建设51一、队伍建设52序号时间书名主编副主编参编教材类型出版社12008实验室管理学王晖卫生部规划教材人民卫生出版社22009现代卫生化学王晖专著人民卫生出版社32009卫生化学（案例版）黄沛力中国科学院教材建设专家委员会规划教材科学出版社42010预防医学综合实验教程黄沛力王晖施致雄全国高校素质教育教材研究编审委员会审定军事医学科学出版社52010预防医学实验教程黄沛力普通高等教育“十一五”国家级规划教材湖北科学技术出版社62010预防医学孙志伟普通高等教育“十一五”国家级规划教材人民卫生出版社72011纳米毒理学孙志伟专著人民卫生出版社82011PreventiveMedicine孙志伟首医教材高等教育出版社92012预防医学孙志伟首医教材高等教育出版社102012卫生化学（第7版）郭爱民黄沛力卫生部规划教材人民卫生出版社112012卫生化学学习指导与习题集（第2版）王晖卫生部规划教材人民卫生出版社122012毒理学基础（第６版）孙志伟卫生部规划教材人民卫生出版社132012毒理学实验方法与技术（第3版）孙志伟卫生部规划教材人民卫生出版社教材明细表53４.教学质量工程项目序号项目名称项目时间项目负责人项目来源1生活用水相关指标的检验2010.05-2010.12王晖第二课堂2在毒理学科研实践中培养本科生的创新能力2011.06-2012.12周显青首都医科大学教学质量提高项目3CdTeQDs诱导HepG2细胞氧化损伤中羟基地位及氢气的拮抗作用2011.06-2012.06黄沛力首都医科大学教学质量提高项目4纳米二氧化硅对不同细胞系细胞增殖的影响及机制研究2011.11-2012.11孙志伟首都医科大学本科生科学研究计划项目5纳米二氧化硅对人血管内皮细胞损伤研究2011.11-2012.11李艳博首都医科大学本科生科学研究计划项目6纳米二氧化硅合成条件研究2011.11-2012.11王晖首都医科大学本科生科学研究计划项目7卫生化学网络课程的建设与应用2012.04-2013.12黄沛力首都医科大学教学质量提高项目8茶叶中重金属含量测定2012.05-2012.12王晖第二课堂9加强公共卫生与预防医学专业建设，培养高质量医学人才2013.01-2013.12孙志伟首都医科大学教学质量提高项目——专业建设541.科研项目与经费200820092010201120122013总计项数22737728经费（万）13.46.5224.882114041421001.78三、科研工作科研项目获批经费55序号项目名称时间负责人项目来源经费(万)1维生素E对环境激素污染小鼠内分泌功能的影响及其作用机制2008-2008周显青国家自然科学基金8.02环境激素硫丹对长爪沙鼠和小鼠红细胞免疫功能的影响及其机制研究2010-2012周显青国家自然科学基金29.03纳米材料毒理学安全性评价体系研究2010-2012孙志伟北京市教育委员会创新人才项目90.04典型溴系阻燃剂的暴露评估及低剂量暴露的代谢组学研究2011-2013施致雄国家自然科学基金19.05纳米材料安全性评价方法和评价体系研究2011-2013孙志伟北京市教育委员会创新团队项目150.06无定形纳米二氧化硅对细胞增殖的影响及其作用机制研究2012-2015孙志伟国家自然科学基金50.07环境激素硫丹对小鼠睾丸生精细胞的损伤及其机制研究2012-2015周显青国家自然科学基金61.08基于磁性分离和量子点标记的化学品中毒快速检测方法的研究2012-2014黄沛力校长基金重点项目10.09典型环境污染物与超细颗粒低水平联合暴露的心血管毒性及机制研究2013-2017孙志伟国家自然科学基金28010基于CE-ICP/MS的降解与团聚量子点分离分析方法的建立2013-2016黄沛力国家自然科学基金60.011无定形纳米SiO2诱导细胞恶性转化及其相关机制研究2013-2015李艳博国家自然科学基金23.012金属硫蛋白与解偶联蛋白对阿霉素心肌毒性的保护作用及机制研究2013-2015荆黎国家自然科学基金23.013杀虫剂硫丹对大鼠凝血和抗凝血系统的影响及其机制研究.2014-2017周显青国家自然科学基金80主要科研项目(纵向)一览表5620092010201120122013总计项目数121347经费（万）440.2200.0100.0344.01161084.22.技术平台项目与经费投入技术平台经费投入57序号项目名称项目时间负责人项目来源1科研基地—科技创新平台—纳米毒理学平台2009-2009孙志伟北京市教育委员会2实验室建设—毒理学实验平台2010-2010孙志伟北京市教育委员会3科研基地—科技创新平台—毒理学安全性评价平台2010-2010孙志伟北京市教育委员会4基础学科平台建设——毒理代谢组学2011-2011孙志伟北京市教育委员会5科研基地—科技创新平台—纳米医学平台2012-2012孙志伟北京市教育委员会6PI实验室项目2012-2012孙志伟北京市教育委员会7PI实验室项目2012-2012周显青北京市教育委员会8环境毒理学北京市重点实验室2013孙志伟北京市科委技术平台项目明细583.科研论文SCI收录论文数核心期刊论文数年200820092010201120122013总计SCI1218111134核心期刊41213169155序号时间论文名称第一/通讯作者期刊名212012TheeffectsofendosulfanonthegrowthanderythrocyteimmunefunctionofMongoliangerbils(Merionesunguiculatus)ZhouXQImmunopharmacologyAndImmunotoxicology222012EffectsofTestosteronePropionateonOxidativeStressandtheExpressionofSpleenCytokineGenesinEndosulfan-TreatedMice.JournalofEnvironmental

ZhouXQJournalofEnvironmentalPathology,ToxicologyandOncology232012CrryreceptorandoxidativestressinvolvedinerythrocyteimmunetoxicityofmicecausedbyendosulfanandprotectiveeffectsofvitaminEZhouXQTheJournalofToxicologicalSciences242013DegradationofaqueoussynthesizedCdTe/ZnSquantumdotsinmice:differentialbloodkineticsandbiodistributionofcadmiumandtelluriumPeiliHuang,ZhiweiSunParticleandFibreToxicology252013Concurrentextraction,clean-upandanalysisofpolybrominateddiphenylethers,hexabromocyclododecaneisomersandtetrabromobisphenolAinhumanmilkandserumZhixiongShJournalofSeparationScience262013LevelsoftetrabromibisphenolA,hexabromocyclododecanesandpolybrominateddiphenylethersinhumanmilkfromthegeneralpopulationinBeijing,ChinaZhixiongShScienceoftheTotalEnvironment272013ToxiceffectofsilicananoparticlesonendothelialcellsthroughDNAdamageresponseviaChk1-dependentG2/Mcheckpoint.ZhiweiSunPLoSOne282013Acute

Toxicity

of

Amorphous

Silica

Nanoparticles

in

Intravenously

Exposed

ICR

Mice.Zhiwe