布地格福吸入气雾剂-详细说明书与重点

布地格福吸入气雾剂Budesonide,GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol汉语拼音：BuDiGeFuXiRuQiWuJi【成份】本品为复方制剂，其活性成分为布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗。活性成分：布地奈德；化学名称：16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮；布地奈德化学结构式：2分子式：CmH2分子式：CmHmO6分子如43OJ分子式：C25H34O6分子量：430.5活性成分：格隆溴铵化学名称：溴化3-羟基-1,1-二甲25346基毗咯烷基-a-环戊基扁桃酸酯化学结构式：分子式：CHBrNO分子量：398.3419283福莫特罗：活性成分：富马酸福莫特罗；化学名称：(士)-N-[2-羟基-5-[(lRS)-l“羟基-2-[[(IRS)-2-(4”甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物化学结构式：分子式:（C19H24N2O4）2C4H4O4.2H2O分子量：840.91辅料:本品辅料包括疏松颗粒和抛射剂HFAd34a（无疏松颗粒的,二硬脂酰磷酯酰胆碱（DSPC）和氯化钙组成。【性状】本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。【适应症】本品适用于慢阻肺患者（COPD）患者的维持治疗。【规格】（1）每瓶120揿,每揿含布地奈德160旧、格隆铵7.2|jg和富马酸福莫特罗4.8旧（2）每瓶56揿，每揿含布地奈德160旧、格隆铵7.2^g和富马酸福莫特罗4.8^g【用法用量】本品推将剂量和最大剂量为每次2吸，每日2次，仅可通过经口吸入途径服药。漏服剂量:如果透漏了一次用药剂量，应尽快补用，并应按照常规时间便用下一次的剂量。不可以使用双倍剂量来弥补漏服剂量。肾损害患者的剂量:轻中度肾损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的悄况下，才可接受本品治疗。（见［注意事项］、［药代动力学］）肝损害患者的剂量:轻中度肝损害患者无需调整剂量。重度肝损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见［注意事项］、［药代动力学］）老年人用药:老年患者无需调整剂量。用药方法:用于经口吸入给药。应告知患者如何正确使用本品，并指导患者仔细阅读使用期限。若患者难以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同时揿压”动作，则可以配合使用带有储雾罐的辅助吸入装置来确保本品的定量用药。【不良反应】由于本品含有布地奈德、格隆澳铵和福莫特罗,因此这三种药物的相关不良反应在使用本品时都可能出现，应充分估计各个成分不良反应的英型和严重程度。本品关键性研究项目的安全性评价共纳入639名COPD受试者，包括一-项为期24周的肺功能研究和一项为期28周的长期安全性延展研究。在该关键性研究项目中，共有639名受试者接受了至少1个剂量的本品。不良反应的发生频率按照下列规定定义：十分常见（三1/10）;常见（三1/100〜＜1/10）；偶见（三1/100）;罕见（三1/10000〜＜1/1000）十分罕见（＜1/10000）和未知（根据现有数据无法进行1町上■功配械询评估）。表1按发生频率和系统器官分类（SOC）划分的药物不良反应.出论砒韓軽串班便甯吳札爲*头盘右徑花右劭址處1町上■功配械询评估）。表1按发生频率和系统器官分类（SOC）划分的药物不良反应.出论砒韓軽串班便甯吳札爲*头盘右徑花右劭址處•右理矢粘g膳世动••常上惟出畝过丑和：■血IDRA*遇用炳華覘損翳禹削毎世炭审、也倍・•皿晦KJt用軽集證・詡需良黴峯镇聃十金罕見<inoooo躺为沖肃moooYinoo虔钛检/TistR訂炳ft1£忌绘以陽坛屣茄全・fi：武稍曲第丹蘿也辰直【禁忌】对本品活性成份或者其他任何辅料成份有过敏反应者禁用。【注意事项】运动员慎用。慢性阻塞性肺疾病的恶化可能在数小时内急性发生，或者在数天甚至更长时间中缓慢发生。建议患者持续地接受治疗以控制患者症状和帮助预防急性加重。因为停药有可能导致症状复发，因此在没有医生的指导下患者不应停止使用本品。病情恶化：如果服用了本品的最高推荐剂量，患者仍发现治疗无效，请务必寻求医疗帮助。COPD控制的突发性和进行性加重都可能危及生命,应该对患者进行紧急的医学评估。在这种情况下，应考虑给予增加治疗如一个疗程的口服糖皮质激素，若合并感染，可给予抗生素治疗。从口服药物治疗转换为本品治疗：从口服激素转换为本品治疗的患者需要给予特别的关注,因为他们可能在相当时间内依然存在肾上腺功能受损的风险。那些曾微要高剂量糖皮质潋索治疗的患者或长期以最高推荐剂量吸入糖皮质激絮治疗的崽晋也存在同样的风险。这些患者在暴露于重度应激状态时可能会出现肾上腺功能不全的症状和体征，在应激或择期手术期间应考虑给予额外的全身性糖皮质激素治疗。矛盾性支气管痉挛：与其他吸入性药物类似，使用本品可能会发生矛盾性支气管控架:如果发生这种情况，应停止.使用本品治疗，并考虑使用其他治疗。不适用于急性期治疗：本品不适用于治疗急性期的支气管痉挛或治疗COPD急性加重（即用于急救治疗）。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠:目前尚无关于孕期妇女使用本品的足够研究数据。在超过2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中获得的数据表明，布地奈德未增加致畸风险。在人体单剂量研究中发现，极少剂量的格隆溴铵可通过胎盘屏障。目前尚无关孕期女性使用福莫特罗或格隆溴铵的足够研究数据。尚未进行关于本品的动物生殖毒理学研究。已有证据证实布地奈德在大鼠和家兔中可引起对胚胎-胎仔的毒性，这是糖皮质激素的类效应。在极高剂量/全身暴露水平下，福莫特罗可导致着床以失败以及出生体重和产后早期存活率下降，而格隆溴铵对手生殖情况无显著影响。在妊娠期间，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才可使用本品治疗。哺乳：一项临床药理学研究显示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳婴儿血液样本中未检出布地奈德。根据药代动力学参数估计,哺乳婴儿体内布地奈德的血浆浓度少于其母亲血浆浓度的0.17％。因此可以预期，对于正在接受本品治疗剂量的哺乳期妇女,布地奈德将不会对其哺乳婴儿产生影响。目前尚不消楚格隆溴铵或福莫特罗是否可分泌到人类乳汁中。已有证据显示格隆溴铵和福莫特罗可分泌至大鼠乳汁中。仅在对母亲的预期获益远超对婴儿的任何潜在风险情况下，才可考虑在哺乳期妇女中使用本品。生育能力：大鼠的实验研究中显示，福莫特罗仅在高于最大人体暴露剂量水平下，观察到生育能力轻度下降。布地奈德和格隆溴铵均未对大鼠的生育能力产生任何不良影响。故以推荐剂量使用本品不太可能对人类生育能力造成影响。【儿童用药】在COPD适应症下，尚无儿童和青少年（18岁以下）患者使用本品治疗的相关用药信息。【老年患者用药】老年患者不需要剂量调整。【药物过量】有关本品用药过量的研究证据有限。本品用药过量可能会导致过度的抗胆碱能和/或B2-肾上腺素能的症状和体征；其中最常见的症状和体征包括视力模糊、口干恶心、肌痉挛、震颤、头痛、心悸和收缩期高血压。布地奈徳急性过量用药时，即使用药剂量极大，预期不会发生严重的临床问题。而当长期过量用药时，可能会出现糖皮质激素的全身反应。本品持续过量使用吋，有诱发心律失常、根据情况有时甚至有出现心脏骤停的可能，因此应当注意不要超过标准剂量用药。此外，也应该让患者了解本品超剂量应用时会有危险性，提醒患者请勿超剂量用药。如果发生药物过量，患者应接受对症和/或支持治疗，必要时给予适当的监护。【药理毒理】药理作用:本品是由糖皮质激素布地奈德、长效B2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂,三种不同作用机制的药物联合使用可增加疗效，每种药物作用机制如下:布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD症状,并减少COPD急性加重。糖皮质澈素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。格隆溴铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能M1〜M5亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。福莫特罗是选择性B2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1〜3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。由于在肺中央和外周气道中M受体和B2-肾上腺素受体密度不同，使得M受体拮抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而也-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效；因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功能。毒理研究.布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗三复方制剂;犬连续90天吸入布地奈德/格隆铵/富马酸福奠特罗气雾剂3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0|jg/kg/无主要毒性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织（胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓）的组织病理学改变及其它终点指标（如器官重量、临床病理学）的相应改变，这些异常改变与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。布地奈德：遗传毒性：布地奈德Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下给予布地奈德80ug/kg,对大鼠生育力无影响。家兔和大鼠分别皮下给予布地奈德三25或三100ug/kg/天可见死胎、幼仔体重下降、腭裂、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100?250ug/kg/天，未见致畸和死胎。大鼠皮下给予布地奈德三20ug/kg/天，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在5ug/kg剂量下未见类似作用。致癌性：小鼠连续91周经口给予布地奈德200ug/kg/天，未见肿瘤发送率增加。在SD大鼠104周致癌性试验中，雄性大鼠经口给予50ug/kg/天可见神经胶质瘤发生率明显增加，雄性大鼠在剂量为10、25ug/kg/天、雌性大鼠剂量为50ug/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。以Fisher大鼠和SD大鼠进行的另外两项2年致癌性试验中，经口给予布地奈德剂量为50ug/kg/天，未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性SD大鼠可见肝细胞肿瘤发生率显著增加。上述两项试验中同时给予的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似结果。格隆溴铵遗传毒性：格隆铵Ames试验、哺乳动物体外微核试验（人成淋巴TK6细胞）、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆铵10mg/kg/d,雌雄大鼠生育力未见明显影响。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵，剂量髙于1mg/kg/d时见胎仔生长轻微迟滞，10mg/kg/d未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵0.1、1、10mg/kg注射格隆溴铵0.1、I、10mg/kg剂量高于1mg/kg/d时可见母体及子代体重降低，对子代发育未见明显彫响。本试验NOAEL值为0.1mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给-药致癌性试验中，格隆铵未见明显致癌性。福莫特罗遗传毒性：福莫特罗Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的7600倍、，可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg,可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗15mg/kg吋，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗三3mg/kg（按mg/m?计算，约为成人最大推荐吸入剂量的1500倍），可见胎仔数最减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短颌、，在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，吸入给予福莫特罗1.2mg/kg，计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的600倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗60mg/kg（按mg/m?计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的61000倍、，胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增加,3.5mg/kg（按mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的3600倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性试验中，0.21mg/kg/d以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率，在最高剂量（3.4mg/kg/天、下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠试验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。致癌性:CD-1小鼠2年致癌性研究中，经口给予福莫特罗0.1mg/kg（按mg/m?计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的25倍）及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD大鼠2年致癌性研究中,在吸入剂量为130ug/kg（按mg/m?计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的65倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为22ug/kg（按ug/m?计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的10倍）时，未见肿瘤。其它B激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。【药代动力学】吸收:布地奈德COPD受试者吸入本品后，20〜40分钟内达到布地奈德Cmax。在重复给予本品后约1天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.3倍。格隆溴铵：COPD受试者吸入本品后，6分钟时达到格隆溴铵Cmax。在重复给予本员后约3天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.8倍。福莫特罗:COPD受试者吸入本品后,40~60分钟内达到福莫特罗Cmax,在重发给予本品后约2天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.4倍。在健康志愿者中本品与储雾罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量（通过AUC0-1测定），分别增加33％和55％，而福奠特罗的暴露量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露量增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者（很可能的原因是吸入技术差）。分布布地奈德：通过群体药代动力学分析，预计稳态下布地奈德表观分布容积为1200L，布地奈德的血浆蛋白结合率大约是90％。格隆溴铵：通过群体药代动力学分析，预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为5500L•浓度范围为2〜500nmol/L时，格隆溴铵的血浆蛋白结合率范围为43％〜54％。福莫特罗：通过群体药代动力学分析，预计稳态下福莫特罗表观分布容积为2400L。浓度范围为10〜500nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为46％〜58％。代谢布地奈德:布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90％生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6B羟基布地奈德和16a羟基_泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1％。格隆溴铵：于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆溴铵整体消除中的作用较ADCYP2D6是参与格隆溴铵代谢的主要酶。福莫特罗：莫特罗主要直接通过葡萄苷酸化和。-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径包括去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证实，O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介导。排泄布地奈德：布地奈德主要通过CYP3A4酶的催化代谢后清除。布地德的代谢产物以原型或结合物形式经尿液排泄。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。通过群体药代动力学分析导出的有效的布地奈德终端消除半衰期为5小时。格隆溴铵：静脉注射（IV）给予0.2mg放射性标记的格隆溴铵后，给药后48小时在尿液中回收到85%给药剂量，在胆汁中也回收到部分放射性标记物。通过群体药代动力学分析导出的有效的格隆铵终端消除半衰期为15小时。福莫特罗：6名健康受试者经口服和静脉注射同时给予放射性标记福莫特罗后，研究福莫特罗的排泄。该研究中，62%药物相关的放射性标记物经尿排泄，而24%经粪便排泄。通过群体药代动力学分析导出的有效的福莫特罗终端消除半衰期为10小时。特殊人群：年龄、性别、人种/种族和体重根据收集的共220例COPD患者的数据进行了布地奈德的群体药代动力学分析。通过带有--级吸收的三室分布模型充分描述了布地奈德的药代动力学特征。布地奈德的典型清除率（CL/F）为122L/h。根据收集的共481例COPD患者的数据进行了格隆溴铵的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收和线性消除速率的二室分布模笔充分描述了格隆溴铵的药代动力学特征。格隆溴铵的典型清除率（CL/F）为166L/h.根据收集的共663例COPD患者的数据进行了福莫特罗的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收速率常数和线性消除速率的二室分布模型充分描述了福莫特罗的药代动力学特征。福莫特罗的典型清除率（CL/F）为124L/h。基于年龄、性别和体重对布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗的药代动力学参数的作用，无需进行剂量调整。健康的日本、中国和西方受试者间所有化合物的全身总暴露量AUC）无明显差异。尚无充足的药代动力学数据用于比较其它种族或人种的暴露量。老年患者：基于现有数据，无需调整老年患者的本品剂量。本品用于COPD的确证性试验包括343名三65岁的受试者，总体上，这些老年受试者与更年轻的受试者在安全性或有效性方面没有差异。肝损害：未在肝损害者中进行本品