EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》行业资料金属学与金属工艺

验数据解释中常用的方法，作为评价非劣效性试验数据的最低要求的是好的做法。这种方法将导致我们对产品疗效有信心的错误印象。决讨论。对于大多数非劣效性试验，必须证明界值可以满足第3节和第验数据解释中常用的方法，作为评价非劣效性试验数据的最低要求的是好的做法。这种方法将导致我们对产品疗效有信心的错误印象。决讨论。对于大多数非劣效性试验，必须证明界值可以满足第3节和第的条件下参照治疗和安慰剂进行比较相关的研究。这些研究可用于估EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》部门正文内容审评四部审评八室黄钦审校索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99人用药品委员会（CHMP）生效日期20XX1月前言23.1三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂54.确定与活性对照药相比可接受的疗效85.难以证明有合理大小的非劣效性界值的情况9。如果预期试验产品的安全性优于参照产品，这种情况下有理由选择。试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有对参照产品和安慰剂进行比较（r减。如果预期试验产品的安全性优于参照产品，这种情况下有理由选择。试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有对参照产品和安慰剂进行比较（r减p）。计划中的试验产品与参照不能接受。这些数据在第3类产品比在第2类更常见。这里将非劣效许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这外再做劣效性试验。这些情况包括：在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。这一区间应当完些原则可作为一般指导。以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。这些指南要与本指南结合起来看。这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。但它们确实就非劣效性研究的设97.5%区间）必须大于0。解释优效性试验的下一步是考虑与安性研究而不是设计优于参照品的优效性试验，有97.5%区间）必须大于0。解释优效性试验的下一步是考虑与安性研究而不是设计优于参照品的优效性试验，有3个主要原因。..慰剂相比较的试验而得出。以活性对照品与安慰剂之间预期差异的百由于临床实践可能发生了变化，或者测量参照产品效果的标准或方法么Δ的选择就毫无意义。验，即试验产品、活性对照药和安慰剂。一项都可以针对每个产品细分为许多关注点。一项临床试验或临床计划可能是为了显示某些变量的非劣效性，而其他一些变量可能需要证明优效性。这份文件中“非劣效性”和“优效性”用于指单个终点而不是整个产品的特点。文件中多数使用不同治疗之间的绝对差值作为例子来描述这一概念。这些讨论也适用于值为1反映治疗之间无差异，估计值为0则表示有差异。尽管安全性参数也可定义非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。非劣效性试验的结果通常以双侧95%可信区间进行评价，这个区间显示的是试验产品个是可信区间的下限。点估计值表示真正差异的最佳估计值，因此如果它是正数，并且这是下限表示较低的限度，其含义通常是根据所列数据可以排除的试验品不如参照产品的程度。提示的差异更不好的机率在一定认可水平非常小。如果T和R效果相等，那么无论样本量大小，差异的点估计值应当有50%的机率为正数，差异的可信区间的下限随样本量的增加会逐渐接近于0，因此理论上可以通过足够大的样本要记住虽然95%可信区间和5%显著性水平是普遍接受的标准，但要记住虽然95%可信区间和5%显著性水平是普遍接受的标准，但验的结果通常以双侧95%可信区间进行评价，这个区间显示的是试这让我们得出结论，在这些重要的领域，0点错误一侧的点估计几乎性试验的一些目的以与选择Δ的一些方法。要点是试验的目的必须精药疗效相等的产品。非劣效性界值的选择要根据统计学推理和临床判断综合考虑。试验药、参照药和安慰剂的三组试验可以在本试验内部对非劣效性界值进行一定程度的验证，因此这是推荐的试验设计；应当尽可能采用。正确选择界值应当确保试验药物临床上有意义的作用大于0。选择界值的这个方面通常非劣效性试验的主要焦点是试验产品和参照产品的相对疗效，而不单纯是要证中必须说明非劣效性界值选择的合理性，合理性解释中应当解决这两节所考虑的问题。把非劣效性界值定义为活性对照和安慰剂之间差异的比例是不恰当的。形成这种想明参照产品非常有效。使用效果大小（治疗差异除以标准差）作为选择非劣效性界值的依据是不恰当的。这个统计量是提供检出有差异的难度方面的信息，但无助于证明差异所具有的临床界值的选择应当不考虑把握度。应当根据本文后面章节提到的临床和统计学原理，而不是根据样本量的问题，因为有临床意义的差异的大小不因研究规模的大小而发生变化。不能因为研究的规模小就采用比较宽的非劣效性界值。不可能在所有情况下进行非劣效性试验。根据治疗领域和参照产品的特点考虑进行考虑相对效果的试验中，点估计值为1反映治疗之间无差异，估计值非劣效性界值的选择进行一定的验证，因此困难较少。这是推荐的设ointstoConsideronSwitchingBetw考虑相对效果的试验中，点估计值为1反映治疗之间无差异，估计值非劣效性界值的选择进行一定的验证，因此困难较少。这是推荐的设ointstoConsideronSwitchingBetw要记住虽然95%可信区间和5%显著性水平是普遍接受的标准，但非劣效性试验的决定应当合情合理。许多情况下疗效已经确定的药物在安慰剂对照的试验中并不能始终如一地证明其优越性（例如抑郁症或过敏性鼻炎）。有这种缺乏灵敏度的情况下，不包括安慰剂组的非劣效性试验是不恰当的。见ICHE10有关灵敏度的更详细的讨论。如果试验中参照产品的表现与确定非劣效性界值时所假定的表现有很大不同，那么所选的非劣效性界值可能不再合适。这个问题牵涉的情况应当在制定计划的阶段做非劣效性试验数据解释中所涉与的决策过程的最低要求是：如果开展安慰剂对照试验，价非劣效性试验数据的最低要求的模型。如果一个试验的目的是证明试验产品优于安慰剂，现在来解释这样一个试验中的数据，应当采用非正式的两阶段方法，同时考虑到统计学意义和临床意义。同样的两阶段方法也可种方法是活性药物与安慰剂之间差异的双侧95%可信区间的下限（或单侧97.5%区间）必须要确定试验产品与安慰剂相比其受益有临床意义，应当同时考虑试验产品与安慰剂之间据安全性情况通过受益/风险评价而做出的。产品与安慰剂差异的95%可信区间的下限必须大于0。同治疗组间有统计学意义上的显著差异，否则差异的可信区间不仅说讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。1.同治疗组间有统计学意义上的显著差异，否则差异的可信区间不仅说讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。1.背景非劣效性试，试验药的任何阳性结果都是单方面的。要对参照治疗中意料之外的有一定难度，并且必须要指定非劣效性界值。但95%可信区间的下示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者缺乏检测灵敏度。和优效性试验一样，然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床这种类型的试验中通常可以得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照品与安慰的表现优于参照组，则假定试验产品的受益具有临床意义是合理的。如果参照品未能证明在统计学意义上优于安慰剂，或者其表现与我们根据经验作出的预由于这种类型的试验没有安慰剂组，必须通过以往参照产品与安慰剂相比较的研究来与常常用“假定的安慰剂”这一术语。应当进行系统性综述以找出在所考虑的条件下参照治疗和安慰剂进行比较相关的研究。这些研究可用于估计在目标患者人群中参照产品和安慰剂之间的差异。如果不能估计这一差么也可以使用整类药物与安慰剂的差异作为疗效参比。申请者需要就有关文献检索方面的问题进行讨论（详细讨论见ICHE101)选择偏倚。现有研究的选择标准应记录完整，以尽量表明对研究的选择没有偏倚。计中应当考虑和以往的试验进行比较，看看是否有可能会影响治疗结果的变化。例价的时间等。当前试验的设计应当尽可能与以往设计良好的对参照产品与安慰剂进真考虑，这有可能无法制定非劣效性界值。效没有显著降低可以接受的情况；不能用安慰剂组，要用活性对照试择一定是至少与第3节考虑所推导出的值一样小。试验的结论不应是合主要终点可能有用，一个终点是证明安全性终点的优效性，另一个效没有显著降低可以接受的情况；不能用安慰剂组，要用活性对照试择一定是至少与第3节考虑所推导出的值一样小。试验的结论不应是合主要终点可能有用，一个终点是证明安全性终点的优效性，另一个第V节有关难以判断各种非劣效性数量的情况的讨论）。不可能在所恒定性，那么选择非劣效性界值时应当保守一些。信区间时应当保守一些。力求将历史数据中的效果变异或大小与当前试验所预期的结果结合起来。所有方法的共同点还有使用历史数据内在的一些缺点。比这一间接计算提示的数值小的一些值。在申报的材料中，申请者应当给出直接的可信区间T减R以与间接可信区间T减P。疑问，则所选的非劣效性界值似乎不妥，试验的有效性值得怀疑。没有安慰剂组时，则难以验证参照治疗的表现，这时候需要历史资料以表明试验中的表现与预期一致。要说明所观察到的差异是否在临床上有益处，应当参考相同治疗领域中观察到结果有临药可证明其与安慰剂相比有可靠的疗效。例如一些肿瘤性疾病和一些“孤儿适应证”。在这于参照品来确定其疗效。策所凭借的依据，无论强弱，都必须明确，这一点非常重要。同样，计学意义的疗效已经明确，应当考虑其临床意义。应当注明由t减p策所凭借的依据，无论强弱，都必须明确，这一点非常重要。同样，计学意义的疗效已经明确，应当考虑其临床意义。应当注明由t减p和假设应当事先明确说明。如果假设是试验产品有优势，应当指出这。因此即使我们认为我们不准备接受任何程度的非劣效性，但通过继这些情况下建立的间接可信区间可能无法证明优于安慰剂，但在这种情况下不一定要排除正面的看法。采用3.2节的方法得出的Δ不能被丢弃，因为这个值表示间接优于安慰剂。使用这个值意味着所做出的各种决定（不论正面还是负面），都承认要证实疗效数据有局限依据，无论强弱，都必须明确，这一点非常重要。情况下做出的决定。品之间的比较本身常常有重要意义。性”作为一个试验的目的不够详细。如果列出更精确的目的，试验目的会更加清楚。证据的支持，即在特定疾病领域无重要差异的证据。如果所考虑的疾病已经有许多可相互替代的治疗，一种可能的方法是考虑所有这些治疗新试验的设计可用于提供类似水平的新产品相对疗效的知识。如果市面上目前只有一个产品，，从伦理学角度也更容易接受。我们知道某个Δ值暗含在增加的α水果参照产品是某一类药物之一，其中每种产品的疗效和安全性都相等将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非。试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有.，从伦理学角度也更容易接受。我们知道某个Δ值暗含在增加的α水果参照产品是某一类药物之一，其中每种产品的疗效和安全性都相等将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非。试验产品的表现有许多方面需要考虑。这些大致与疗效和安全性有方便、次要疗效终点更优等。本节只讨论非劣效性试验的一些目的以与选择Δ的一些方法。要点是试验的目的必须精往对照品与安慰剂相比的试验。当然最后的选择一定是至少与第3节考虑所推导出的值一样小。试验的结论不应是“非劣效性”被证实，而应当是反映试验目的的一些更精确的内容。如果试验中活性对照品的表现与事先的预期有很大差异，那么可能难以解释试验品和参的结论。包括有安慰剂的三个组的试验可以一定程度上避免这一问题，因为试验中可以直接估计活性对照品与安慰剂相比的相对疗效。如果所考虑的治疗是用于预防死亡或不可逆性疾病，并且没有第2次治疗的机会，那么绝所有的非劣效性界值的选择并不符合公共卫生的最大利益。除非已经发现不同治疗组间有但通过继续使用目前批准的产品我们正在接受一定程度的非劣效性。因此在这些领域内仍然品也只能在大量试验中共同证明其益处。品的优效性试验，有3个主要原因。件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多合起来。统计学意义已经被证实，因此可认为存在这种效应。必须判通过的情况要多。但在这些极端的情况下如果第3类的产品不成功则件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多合起来。统计学意义已经被证实，因此可认为存在这种效应。必须判通过的情况要多。但在这些极端的情况下如果第3类的产品不成功则断。如果参照产品是经批准的药物，并且已知在这种类型的试验中通2)试验产品优势小，需要非常大规模的试验才能检测出，这样做是不切实际的。来说，第1类的产品成功与否不那么重要。据在第3类产品比在第2类更常见。这里将非劣效性界值与显著性检验的观点并列可能有所帮助。如果95%可信区间完全大于0，我们可以在5%的显著性水平上确定优效性。对于我们95%可信区间下限中的每个特定值，一定概率下存在另一个可信区间，对于相同的数据下限正好为0。例如对于85%可信区间下限（按定义，比95%区间窄）接近0的数据集，95%可信区间可能接近-5。如果Δ指此我们可以在一个不是很严格的显著性水平上平行开展非劣效性试验和优效性试验。应权衡增加假阳性结果的风险与拒绝一种有价值的有疗效优势的药物的风险。指定一个我们证明一种药物的优效性所需要的可信区间水平，比指定没有临床意义的额外死亡病例数更容易接受，从伦理学角度也更容易接受。我们知道某个Δ值暗含在增加的α水平中，这种方法并不意味着所有可能的非劣效性都被除外了。但一定要记住虽然95%可信区间和5%显著性水平是普遍接受的标准，但即使采用这一显著性水平仍有假阳性结果的可能。这里我们只是增加了假阳性优效性主张的机会，减少了假阴性的机会，注意在极端的情况下两者之间很难取得最佳的平衡。试验更有说服力