早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容

早产儿呼吸暂停湖南省儿童医院新生儿科高喜容2016年2月早产儿最初几天所面临的问题呼吸问题：RDS呼吸暂停喂养、液体与血糖问题感染体温维持早产儿呼吸暂停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率<100次/分)及发绀(SpO2≤80%)，持续≥4s，目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断•周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止≥３次/分，持续时间＞3s，一般无心率和皮肤颜色的改变

AOP的类型

•中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止

10-25%

•阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止

10-25%

•混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105AOP的发生率与胎龄密切相关

•国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%

胎龄越小发生比例越高•国内近年来报告AOP发病率约为23%

在极低出生体重儿发病率高达90%•胎龄越小,AOP消失需要的时间越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294AOP的终止时间与胎龄呈负相关胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）•胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）•胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373中枢是产生和调节呼吸运动的核心延髓：自主无意识的呼吸

基本节律•脑桥：呼吸调节中枢,

调节呼吸的频率和时间•机体多种感受器的传入冲动：

可以通过反射影响呼吸运动

如条件性反射和化学性反射神经系统发育的过程胎龄神经发育3-4周起始10-20周胚胎生发层基质(GM)神经细胞发源地，分化为各种功能神经元24周逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞

并分化成少胶质细胞、星形胶质细胞早产儿呼吸中枢调节障碍延髓的中枢化学感受器早产儿CNS结构和功能发育不全,中枢化学感受器敏感性低,对CO2升高的反应性降低,并抑制肺牵张反射•低氧时外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用---不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.

早产儿呼吸特点

呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸快动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压

赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294早产儿呼吸暂停的治疗非药物治疗改变体位解除气道梗阻，头抬高15度俯卧物理刺激吸氧CPAP,NIPPV机械通气药物治疗甲基黄嘌呤类甲黄嘌呤类药物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336早产儿呼吸暂停（Apneaofprematurity）药物治疗：甲黄嘌呤类药物，多沙普仑；

目前“推崇”首选的治疗药物：咖啡因（枸橼酸咖啡因）

单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显CPAP对有呼吸道阻塞的早产儿AOP具有一定缓解作用

但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可在于药物治疗效果欠佳时的联合使用？？？------药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190

药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收缩力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310

AOP监测心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴SpO2下降和心动过缓

难以监测StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17

兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA,腺苷)星形胶质发育不成熟等------刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621枸橼酸咖啡因的发展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制剂枸橼酸咖啡因FDA获批CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表倍优诺®欧洲上市欧洲指南推荐倍优诺®登陆中国1990欧美茶碱和氨茶碱淘汰内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗5-25mg／L5-13mg／L出现副作用血药浓度>50mg／L>13mg／L负荷剂量10mg/kg5mg/kg维持剂量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h达到稳态血浓度时间14d5dAOP适应症CFDA批准无监测血药浓度不需要需要药物相互作用无无服药方式口服或静脉静脉陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱

口服或静脉均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激＋＋＋＋＋心脏刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。筛选随机1：1安慰剂37例枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg28–32周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点：观察10天内的AOP发生率改变第12天进入开放标签理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少≥50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组AOP发作次数减少≥50%和AOP终止的患儿比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns咖啡因与茶碱的随机临床试验

解读MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测随机1：1茶碱37例负荷剂量4.8mg/kg维持剂量2mg/kg枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎龄24h>3次AOP治疗使用24h<3次AOP预防使用研究主要终点显示

咖啡因控制呼吸暂停的发生似乎占优Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224甲基黄嘌呤类药物治疗AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3咖啡因和茶碱不良反应发生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi²=0.27,df=2(P=0.87);I²=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶碱汇总分析证实：咖啡因治疗AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？理由1：咖啡因的药代动力学特性优于氨茶碱理由2：咖啡因对中枢呼吸刺