肾癌的治疗进展

肾癌的治疗进展内三科陈玲肾癌的概述2002的统计资料,全世界大约每年有208,500新发肾癌病例和102,000人死于肾癌肾癌是肾实质肿瘤中最常见的一种，其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80～85％。好发于50～70岁，20岁以下者很少见，罕见于儿童。男性与女性的比例为２∶１。病灶局限的患者，5年生存率：90.4%局限于肾脏的患者61.7%局部播散的患者

由于缺乏筛查手段，高达1/3的患者在诊断时已有远处转移，远处转移者的5年生存率仅9.5%病因1、吸烟大量的前瞻性观察肾癌与吸烟的关系，吸烟是中等度因素。2、肥胖肥胖与肾癌呈正相关。大量病例分析明显说明体重增加发生肾癌的危险性也上升。3、职业镉工业、钢铁、焦碳、石油、印刷、干洗业工人发病率高。也有报道石棉工人易患肾癌。4、饮酒和食物饮酒与肾癌发病无关。而食物中发现高摄入乳制品、低摄入水果和蔬菜是危险因素。维生素A摄入不足可能增加人类肾癌的危险性。也有认为水中的铝含量与肾癌有关。5、激素和药物雌激素可能与肾皮质癌有关。钙的摄入可减少肾癌的发生。滥用止痛药尤其是含非那西汀的易发生肾盂癌。目前也了解服用利尿药者肾癌的危险性增加。6、其他患糖尿病者易发生肾癌。因肾功能不全而透析三年以上者易发生肾癌肾癌的病理分型(1997)透明细胞癌75-85%易染细胞癌(乳头状细胞癌)15%嫌色细胞癌5%肾嗜酸性细胞瘤2-4%集合管癌1%未分类肾细胞癌2-3%2004年WHO肾细胞癌病理分类肾透明细胞癌多房囊性肾细胞癌乳头状肾细胞癌Xp11易位性肾癌肾嫌色细胞癌神经母细胞瘤相关性肾细胞癌Bellini集合管癌肾髓样癌未分类肾细胞癌粘液性管状及梭形细胞癌肾透明细胞癌的特点最常见的病理类型,占75%以上,主要与VHL基因突变有关预后与分期及分级均有关,颗粒样结构<50%,预后好局部病变手术预后可,出现转移后,预后较差靶向治疗和免疫治疗为主,细胞因子有效率在15-20%肾乳头状细胞癌的特点第二常见的病理类型,占15%,常多灶或双肾起病主要与C-met癌基因突变有关病变局限时,手术切除预后好出现转移,免疫治疗无效可尝试联合化疗与靶向治疗肾嫌色细胞癌的特点平均发病年龄60多岁，男女发病率大致相等，无特殊的症状和体征。影像学上常表现为大的肿块，无坏死和钙化。死亡率不到10%较透明和乳头状预后好出现转移,可尝试靶向治疗与免疫治疗肾集合管癌的特点年青人好发,侵袭性强往往发现时已出现转移免疫治疗无效以传统化疗为主的治疗临床表现1、血尿

发生率约为40%～60%。血尿的发生已不是肾癌的早期症状，说明肿瘤已侵犯肾盂或肾盏黏膜。血尿常为间隙性全程肉眼可见，有时有条状血块。2、疼痛发生率约为20%。疼痛多发生在腹部，多为钝痛。原因除有肿瘤生长牵拉肾包膜外，还可由于肿瘤侵犯周围脏器或腰肌所造成，血尿严重形成血块导致输尿管梗阻时可发生肾绞痛。3、包块约占20%。肾脏包块在瘦长体型者更易出现，肿块位于上腹部肋弓下，可随呼吸运动而上下移动。4、精索静脉曲张当肾癌致精索静脉曲张,且平卧时不能消失时,提示肾静脉内有癌栓或左肾肿瘤伸展压迫左侧肾静脉,而形成左侧精索静脉曲张5、肾外表现约占20%。由于肾脏还是一个内分泌器官，由此造成了肾癌多种多样的肾外全身性症状，如血沉增快、发热、高血压、高血钙等。肾癌常见的转移部位肺75%软组织36%骨20%肝18%皮下8%中枢神经系统8%诊断1、病史及体格检查具有典型的血尿、腰痛、肿块等症状的患者，诊断并不困难，但这类肿瘤往往已属晚期。2、实验室检查包括血尿、贫血和血沉升高。3、超声扫描是目前最简便无创的检查，可以发现直径1CM以上的肾内肿物。

4、X线检查

X线检查是肾癌的主要检查方法。泌尿系平片可见患侧肾影增大，肿瘤内可能见到有钙化。当静脉尿路造影有禁忌或显示不清时,可考虑逆行尿路造影。5、CT和MRI

是近代诊断肾癌的重要方法，可以发现0.5CM以上实质内占位病变，对肾癌诊断有决定性意义。并有助于手术前分期。磁共振成象对肾盏的侵犯范围,肾静脉和腔静脉内癌栓以及淋巴结转移的诊断有一定优点。6、造影检查肾动脉造影可以决定肾癌诊断，还可显示出癌肿侵犯邻近器官的范围，以及区域淋巴结是否有转移。

肾静脉、下腔静脉造影：可明确静脉癌栓的部位、大小和静脉壁的关系，有助于手术方案的制定。

肾癌的分期肾癌分期方法（Robson）分期法：

Ⅰ期肿瘤位于肾包膜内

Ⅱ期肿瘤侵入肾周围脂肪，但仍局限于肾周围筋膜内

Ⅲ期

Ⅲa期肿瘤侵犯肾静脉或下腔静脉搏

Ⅲb期区域性淋巴结受累

Ⅲc期同时累及肾静脉、下腔静脉、淋巴结

Ⅳ期

Ⅳa期肿瘤侵犯除肾上腺外的邻近器官

Ⅳb期肿瘤远处转移。

TNM分期

T：TX对原发肿瘤无法估计

T0无原发肿瘤

T1肿瘤直径≤7cm，局限在肾内；T1a肿瘤直径≤4cm，局限在肾内;T1b肿瘤直径＞4cm，≤7cm,局限在肾内;T2肿瘤直径>7cm，局限在肾内；

T3肿瘤侵犯较大的静脉，或肾上腺和肾周围组织，但局限在肾周筋膜内；

T3a肿瘤侵犯肾上腺和肾周围组织，但局限在gerota筋膜内；

T3b肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或横隔下的腔静脉；

T3c膈上下腔静脉瘤栓或侵及腔静脉壁；

T4肿瘤侵犯到肾周围筋膜以外；

N：NX对局部淋巴结无法做出估计；

N0没有局部淋巴结转移；

N1单个区域淋巴结转移；（单侧或双侧不影响淋巴结分级；如果行淋巴结切除术，病理学评估至少包括8个淋巴结)N2一个以上的区域淋巴结转移；

M：MX对远处转移无法做出估计；

M0没有远处转移；

M1远处转移。分期组合Ⅰ期T1N0M0Ⅱ期T2N0M0Ⅲ期T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3aN1M0T3bN0M0T3bN1M0T3cN0M0T3cN1M0Ⅳ期T4N0M0T4N1M0任何TN2M0任何T任何NM1治疗肾脏切除术肾动脉栓塞放疗化疗免疫治疗：细胞因子治疗：IL-2和IFN靶向治疗索坦

sorafenibTemsirolimus坦西莫司（CCI779），Everolimus依维莫司

贝伐单抗肾脏切除术是治愈肾癌的主要方法手术原则保留肾单位的手术可能适用于经过选择的患者，例如：

多个原发灶

孤立肾

肾功能不全

部分较小的单侧肿瘤

淋巴结清扫术为可选方式。

在肾上腺未被累及或根据肿瘤大小和位置判断为非高危肿瘤的情况下可保留肾上腺。

肿瘤广泛侵犯下腔静脉的患者可能需要由特殊医疗团队治疗。

无法手术患者可考虑严密随访观察或新近的能量消融技术（如冷冻手术或射频消融）。

肾动脉栓塞对晚期或巨大肾癌必要时可肾动脉插管注入栓塞剂，或可同时进行动脉内化疗。放射治疗肾癌对放疗不甚敏感，但这种方法已被应用于术前或术后的辅助治疗，以及对转移性肾癌缓解疼痛等症状的处理。适应证：①恶性程度较高或第Ⅱ、Ⅲ期肿瘤，作为辅助治疗；②原发肿瘤巨大或／和周围浸润固定或肿瘤血供丰富静脉怒张者，术前放疗可使肿瘤缩小，血管萎缩以增加切除率；③骨骼等转移性肾癌引起疼痛时，放疗可缓解症状；④不能手术的晚期病员，放疗可缓解血尿、疼痛等症状并延长生命。化学治疗对传统化疗并不敏感总反应率只有6%综合所有报道,中位生存期只有6个月随机临床试验没能证明其对患者总生存有益单药或联合方案有一定活性的药物是:5-fluorouracil(5-FU)capecitabinevinblastinegemcitabine免疫治疗免疫治疗对RCC疗效一般IFN只能够达到15%的客观反应率1,2反应很少有完全缓解或长期持续的IL-2也只能在IV期患者中达到15%客观反应率3只有5%完全缓解(持续时间80+月)1.KrownSE.

Cancer1987;59:647–51

2.MussHB.SeminOncol1988;15:30–4

3.RosenbergSA,etal.JAMA1994;271:907–13靶向生物治疗对于细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者，索坦在之前的一项研究中被证实了其活性该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾癌中最主要的类型－－肾透明细胞癌的效果入组时间为04年2月到11月，共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞RCC随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，连续4周，休息2周的6周方案试验的主要终点为PFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行索坦治疗转移性肾癌的研究JAMA,2006;295(21):2516-2524患者的特征、治疗的疗效JAMA,2006;295(21):2516-2524表2.治疗基线时患者的特征共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性评价，105人能行疗效分析独立第三方评价结果36例达PR，客观有效率为34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治疗的最佳疗效最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常JAMA,2006;295(21):2516-2524最常见的副作用是：

疲劳30例（28％）

腹泻21例（20％）最常见的实验室检查异常：中性粒细胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

贫血27(26%)结论该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效，及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。一项随机对照的III期临床试验，自04年8月到05年10月入组750例患者目的是为证明一线治疗转移性肾癌时，索坦较IFN-α在无进展生存方面有优势（首要终点）该研究07年先发表于NEJM，09年在JCO发表了更新的一些结果

转移性肾癌患者750例sunitinib组n=375IFN-α组n=375观察观察索坦同IFN-α治疗转移性肾癌的比较NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，连续4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

NEnglJMed2007;356:115-24两组治疗的有效率及PFS结果中位的PFS索坦组为11月，IFN-α组为5月(P<

.001)客观有效率索坦组为47%，IFN-α组为12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.两组治疗的总生存曲线比较JClinOncol27:3312-3318.试验结束后，IFN组33%的患者接受了索坦治疗，32%接受了其他VEGF信号通路抑制剂的治疗中位总生存以索坦组优于IFN-α组，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)，pertheprimaryanalysisofunstratifiedlog-ranktest(P=.013perunstratified

Wilcoxontest).Bystratifiedlog-ranktest,theHRwas0.818(95%CI,0.669to0.999;P=.049).JClinOncol27:3312-3318.对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中，索坦都显示出了生存的受益结论一线治疗转移性肾癌，索坦较IFN-α有更长的总生存、更高的有效率和更长的至疾病进展时间（PFS）

总生存