孕激素在闭经和流产中的临床应用

孕激素在闭经和流产中

的临床应用

南京医科大学第一附属医院

江苏省人民医院

吴洁

内容孕激素的分类及特点在生殖内分泌疾病中的应用闭经功血流产孕激素的分类及特点天然孕激素合成孕激素

孕激素分类17-羟孕酮19-去甲基睾酮

醋酸甲羟孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮

醋酸环丙孕酮

甾烷

炔诺孕酮

地索高诺酮

诺孕酯

孕二烯酮19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮

Nestorone

屈美孕酮

雌烷

炔诺酮(NETA)

烯丙雌醇

Ethinodiol

diacetate

利奈孕酮

Norethinodrel

黄体酮

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750−−−醋酸环丙孕酮906068醋酸甲羟孕酮1155029160炔诺酮7515000左炔诺孕酮15045000

孕酮和孕激素与受体亲和力比较

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素PAnti-EEAAnti-AGlucoCAnti-MC孕酮＋＋−−±＋+地屈孕酮＋＋−−±−±醋酸环丙孕酮＋＋−−＋＋＋−醋酸甲羟孕酮＋＋−±−＋−炔诺酮＋＋＋＋−−−左炔诺孕酮＋＋−＋−−−

孕酮和孕激素的生物学作用

SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕激素排卵抑制剂量(mg/天口服)转化剂量(mg/周期)转化剂量(mg/天口服)孕酮3004200200-300地屈孕酮>3014010-20醋酸环丙孕酮1201醋酸甲羟孕酮10805-10炔诺酮0.5100-150−

孕酮和孕激素的生物学作用子宫内膜的转化增生期子宫内膜分泌期子宫内膜达芙通子宫内膜转化剂量10-20mg/d（总剂量140mg）孕激素的临床应用闭经闭经定义:非生理性停经6个月以上或3个周期以上，称闭经。生理性闭经：青春期前，绝经期后妊娠，哺乳闭经的分类原发闭经女性18岁仍无月经。继发闭经曾有过月经，又停经6个月以上或3个周期以上。下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？卵巢的周期卵泡排卵黄体白体激素的周期 雌雌 雌

孕孕内膜的周期 增殖期 分泌期月经期月经周期的调节闭经的病因

子宫性卵巢性垂体性中枢神经-下丘脑性病因无子宫子宫内膜受损特点原发或继发闭经卵巢功能正常子宫性闭经卵巢性闭经病因先天性性腺发育不全卵巢早衰对促性腺激素不敏感手术、放疗、化疗特点

E2

FSH

、LH

卵巢性闭经的治疗有子宫的用雌、孕激素周期序贯治疗。有Y染色体的应尽早切除性腺，术后用HRT。保留子宫者仍应加孕激素。垂体性闭经病因原发性垂体促性腺激素缺乏继发性垂体前叶功能低下席汉氏综合征垂体瘤垂体瘤术后或垂体损伤特点E2

FSH

LH

垂体性闭经的治疗病因治疗调经：E+P生育：促排卵（HMG）中枢-下丘脑性闭经器质性：中枢-下丘脑疾病畸形、肿瘤、损伤功能性：中枢-下丘脑分泌功能异常

GnRH量异常（缺乏）FSH、LHE2闭经中枢-下丘脑功能异常GnRH质异常（失去脉冲）FSH、LHE2失去周期GnRH量异常（缺乏）E2调经：E+P排卵：HMG GnRH中枢-下丘脑功能异常的治疗GnRH质异常（失去脉冲）E2调经：P排卵：CC闭经的诊断EP卵巢功能闭经原因++有卵泡发育有排卵正常月经--无卵泡发育无排卵

卵巢性(FSH↑,LH↑)

垂体性(FSH↓,LH↓)下丘脑性（部分）+-有卵泡发育无排卵下丘脑性（部分）(FSH、LH正常)闭经的治疗EP卵巢功能闭经原因治疗++有卵泡发育有排卵正常月经--无卵泡发育无排卵卵巢性、垂体性下丘脑性（部分）E+P+-有卵泡发育无排卵下丘脑性（部分）P高PRL血症：溴隐停闭经的治疗闭经类型调经促排卵卵巢性E+P垂体性E+PHMG下丘脑性E+P，PCC，HMGLHRH高PRL溴隐停溴隐停

先兆流产和习惯性流产胎儿是两个组织不相容个体的“交配产物”胎儿具有父方50%遗传物质，这意味着对于母体而言它是一种半同种异体移植物胎儿的基因型表现为促进本身发育的同时，保护自己免受母体免疫系统攻击母体的免疫系统保护母体免受攻击在这场对抗中产生了微妙的平衡和妥协，称为“母体对妊娠的适应”免疫排斥

妊娠可比作一种半自体移植，50%胎儿抗原对母体是种异物孕酮维持妊娠的机制第一阶段：黄体期孕酮与胚泡着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0°C雌激素孕酮月经周期(示意图)下丘脑垂体垂体激素滤泡子宫内膜宫颈粘液卵巢激素孕酮和胚胎种植维持子宫内膜蜕膜化调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能行使“免疫类固醇”的职能，促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展血液中孕酮水平

排卵前1ng/ml

黄体期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml妊娠第10周前，孕酮主要由卵巢妊娠黄体生成，如外源性孕酮维持早期妊娠（直到妊娠第10周），10周后可由胎盘分泌由于妊娠期孕酮分泌的个体差异性很大，以孕酮浓度作为判断妊娠预后的指标，临床应用价值有限排斥……还是保护?

滋养层发育中的胚胎母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导NK细胞介导

免疫排斥途径

Th1:1型T辅助细胞

NK:自然杀伤细胞抗体介导抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护

对称性抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用

吞噬细胞作用胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体结合无效应器功能无补体无细胞毒作用无吞噬细胞作用封闭抗体(掩蔽胎儿抗原)流产倾向胚胎保护Th1细胞介导的胚胎毁损“血管自主性截断”

↑

fgl2(凝血因子IIa)

↑凝血

血管炎↓胚胎血供

激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产Th1TNFaIFN

IL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞

孕酮诱导封闭因子

ProgesteroneInducedBlockingFactor,PIBF

诱导生成不对称抗体(非-细胞毒性)

支持Th2应答为主(妊娠-保护性)

降低NK细胞活性

PIBF是胚胎存活的关键孕酮PIBFTh2进展为正常妊娠PIBF联系着内分泌系统和免疫系统孕酮PIBFTh1流产Ru486孕酮PIBF+PIBF抗体Th1流产J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.黄体功能不足流产黄体期支持妊娠维持孕酮分泌孕酮HCG?黄体期孕酮作用不足的原因卵泡生长发育不良，颗粒细胞(