病理学-肝功能不全

(Hepaticinsufficiency)

肝功能不全肝脏的大体解剖图肝脏的正常功能消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝实质细胞和非实质细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)

肝功能衰竭(hepaticfailure)

是指肝功能不全的晚期

阶段，临床主要表现为肝性

脑病与肾功能衰竭（肝肾综

合征）。第一节病因及分类一、肝脏疾病的常见病因致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等1.急性肝功能衰竭：肝功能衰竭的分类2.慢性肝功能衰竭：重症病毒性肝炎药物中毒性肝炎

肝硬化失代偿期肝癌晚期肝细胞的广泛变性、坏死慢性肝细胞损害→再生、纤维化第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）免疫功能障碍：kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症

第三节肝性脑病(Hepaticencephalopathy)

病例患者，男，58岁。肝炎、肝硬化病史15年，一直保肝治疗。5天前开始呕咖啡样物，入院当天出现意识错乱。查体：血压100/60mmHg,呼吸20次/分，脉搏92次/分。有肝臭，狂躁，言语不清、不能正确回答问题。可见蜘蛛痣，肝脏未触及，脾脏肿大，腹部移动性浊音阳性。腱反射亢进、肌张力增高、扑翼样震颤阳性。辅助检查血氨检查：300μg/dl，脑电图有异常波形

。

两手臂向前平举,放松,闭上眼睛,双手出现不自觉的颤抖,就是扑翼样震颤阳性。蜘蛛痣的形态：肝脏疾病时，对雌激素的灭活能力明显下降，雌激素在体内大量堆积，以致引起体内小动脉扩张。蜘蛛痣就是皮肤粘膜上的小动脉扩张的结果。蜘蛛痣肝掌

是继发于严重肝病的

神经精神综合征。

肝性脑病(Hepaticencephalopathy)一、病因和分类(Etiologyandclassification)严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏(一)病因(Etiology)门体分流指将压力高的门静脉系统血流通过吻合口流向压力低的下腔静脉系统，从而降低门静脉压力，达到预防出血或止血的目的。(二)分类

(Classification)病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病轻微性格、行为改变一期睡眠障碍、行为失常二期

扑翼样震颤Flappingtremor(asterixis)二期昏睡、精神错乱三期肝性昏迷

(hepaticcoma)四期肝性脑病的临床分期分期精神智力状态扑翼样震颤脑电图一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，衣冠不整或随地便溺无或轻度无明显异常二期（昏迷前期）意识错乱，睡眠障碍，行为失常，计算障碍出现异常慢波(特征性)三期（昏睡期）终日昏睡但可唤醒，语无伦次，有幻觉如病人合作尚可引出异常四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒不能引出明显异常二、发病机制

(Mechanism)

氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说

γ-氨基丁酸学说(一)氨中毒学说

(Theoryofammoniaintoxication)80%肝性脑病患者血和脑脊液中氨水平升高，降血氨治疗有效。1.血氨水平升高的原因

(causesofbloodammoniaincreasing)

氨清除不足氨的产生过多

血氨是指液体内的NH4+和NH3浓度总和肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP(1)氨清除不足

肝受损能量代谢障碍ATP

肝内酶系统

鸟氨酸循环障碍底物

(2)氨的产生过多

氨主要来源于肠道（75%)，肠道细菌释放尿素酶和氨基酸氧化酶

蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶消化肠粘膜淤血、水肿氨的生成增多门静脉高压未消化蛋白质①肠道产氨增多食物消化、吸收和排空氨基酸氧化酶肠菌繁殖

肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多①肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加①肠道产氨增多②肾脏产氨增多谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3H＋NH4＋体外H＋↓弥散入血（肾小管上皮细胞）③肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多2.氨对脑组织的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

NADHNAD+

乳酸丙酮酸乙酰辅酶A+

草酰乙酸胆碱

琥珀酸

柠檬酸

NAD+NADH

-酮戊二酸

NADH

NH3乙酰胆碱

NAD+

GABA谷氨酸

NH3谷氨酰胺＋ATP葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶谷氨酸脱羧酶γ-氨基丁酸转氨酶NH3（-）丙酮酸脱氢酶NH3（-）

①

-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPNADHNADNH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP

(1)

干扰脑组织的能量代谢

2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

3氨对神经细胞膜的抑制作用

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，K+内流减少，神经冲动形成、传导受抑制Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞(二)假性神经递质学说(Theoryoffalseneurotransmitter)

1.假性神经递质的产生

(synthesisoffalseneurotransmitter)苯丙氨酸酪氨酸

苯乙胺酪胺肠内细菌脱羧清除经β-羟化酶羟化苯乙醇胺羟苯乙醇胺解毒功能下降或侧枝循环建立假性神经递质的合成门静脉单胺氧化酶随血入脑假性神经递质

苯乙醇胺羟苯乙醇胺去甲肾上腺素多巴胺取代—CHOHCH2NH2HO

—HO

—去甲肾上腺素—CH2CH2NH2HO

—HO

—多巴胺—CHOHCH2NH2苯乙醇胺—CHOHCH2NH2HO

—羟苯乙醇胺假性神经递质（falseneurotransmitter）

：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常真性神经递质相似，但生理效应极弱。2.假性神经递质与肝性脑病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常

由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。黑质-纹状体的多巴胺(参与机体协调运动维持)被假性神经递质取代→扑翼样震颤,运动不协调。(三)血浆氨基酸失衡学说(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血浆氨基酸失衡的表现

(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑苯乙胺苯乙醇胺脱羧

-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧酪胺羟苯乙醇胺脱羧

-羟化多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羟化羟化脱羧

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

氨基酸失衡学说对假性神经递质学说的补充

肝功能障碍、侧枝循环形成血支链氨基酸

,芳香族氨基酸

芳香族氨基酸入脑

假性神经递质生成

网状上行激动系统、CNS功能障碍(四)γ-氨基丁酸学说(Theoryofγ-aminobutyricacid)

谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶肝功能衰竭肠源性GABA血中GABA中枢神经系统GABA突触后、前膜Cl-通透性

突触后膜超级化突触前膜去级化神经功能抑制蛋氨酸→硫醇：肝臭抑制钠泵、抑制尿素合成、抑制线粒体功能酪氨酸→酚：抑制钠泵短链脂肪酸；抑制钠泵色氨酸→甲基吲哚、吲哚：抑制细胞代谢五、其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用当前观点高血氨氨基酸比例失衡假性神经递质生成GABA

毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖

胰岛素BCAA

、AAA

三、肝性脑病的诱发因素

(Precipitatingfactorsof

hepaticencephalopathy)

氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等四、防治的病理生理基础(Pathophysiologicalbaseof

preventionandtreatment)

(一)去除诱因

(Eliminatingofprecipitatingfactors)

严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅(二)降低血氨(Decreasingofplasmaammonia)

口服乳果糖控制肠道产氨

乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收肠道血液pHNH3NH3H+＋NH4+经肠道排出(三)促进正常神经递质功能恢复

(Promotedrecoveryofnormal

neurotransmitterfunction)左旋多巴中枢神经系统血脑屏障正常神经递质(四)氨基酸治疗(Treatmentofaminoacid)

矫正血浆氨基酸失衡（五）肝移植肝性脑病时血氨增高的主要原因是A．谷氨酰胺合成障碍B．鸟氨酸循环障碍C．肠道细菌产生的尿素酶增多D．肠道细菌产生的氨基酸氧化酶增多E．γ-氨基丁酸合成障碍B血氨升高引起肝性脑病的主要机制是A．脑内神经递质改变 B．使乙酰胆碱产生过多 C．脑细胞的能量代谢增强D．脑干网状结构活动增强E．使去甲肾上腺素作用减弱A肝性脑病晚期血氨增高所致脑内神经递质的变化是A．谷氨酸增多 B．乙酰胆碱增多 C．谷氨酰胺减少D．谷氨酰胺累积增多 E．儿茶酚胺增多D中枢神经系统内的真性神经递质是指A．苯乙胺B．酪胺C．多巴胺D．苯乙醇胺E