早期慢性肾脏病患者中医证候分布特点及其与尿蛋白的相关性分析

早期慢性肾脏病患者中医证候分布特点及其与尿蛋白的相关性分析

慢性肾脏（kd）是一种常见和常见疾病。据报道,多数CKD患者早期肾损害以“尿蛋白”为主要临床特征。各种分子量的病理性尿蛋白标志着早期CKD患者肾小球、肾小管/间质损害及其程度,因此,控制尿蛋白的排泄是延缓CKD患者进展至终末期肾病(尿毒症)的重要手段之一。作为肾小球、肾小管损伤结果的“中、低分子量尿蛋白和尿酶”,其本身就是促进肾小球硬化和肾小管/间质纤维化的独立危险因素。中分子量及低分子量尿蛋白分别以尿白蛋白(urinaryalbumin,UAlb)和尿β2-微球蛋白(urinaryβ2-microglobulin,Uβ2-MG)为代表;尿酶以尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(urinaryN-acety1-β-D-glucosaminidase,UNAG)、尿β-半乳糖苷酶(urinaryβ-galactosidase,UGAL)为代表。在CKD发生和进展过程中,尿蛋白(尤其是中、低分子量尿蛋白和尿酶)与早期肾损害的诊断、治疗、预后密切相关。临床上,国内学者将尿蛋白作为判断中药治疗早期CHD患者的主要疗效指标。尿蛋白与早期CKD患者中医证候之间是否有一定的相关性?是否可以通过这些不同分子量的病理性尿蛋白变化特点来反映早期CKD患者中医证候规律?据国内大量文献报道,具有健脾、补肾、清利、化瘀等功效的中药复方或单味中药,如雷公藤多甙、火把花根等可以治疗各类CKD患者的尿蛋白,然而,直接针对早期CKD尿蛋白与中医证候相关性的研究未见报道。本课题采用回顾性调查方法,在南京市两家医院开展早期CKD尿蛋白与中医证候相关性的研究,为阐明早期CKD患者中医证候规律提供依据。经肾活检诊断1一般资料收集2005年1月一2008年1月在南京大学医学院附属鼓楼医院中医科和江苏省中医院肾内科住院的CKD患者,共199例,均以尿蛋白为主要临床特征。其中,原发性CKD患者120例(60.3%),继发于糖尿病、高血压、过敏性紫癜、类风湿性关节炎的CKD患者共25例(12.6%);继发于肿瘤的CKD患者54例(27.1%);男性106例,女性93例;平均年龄(44.80±14.29)岁。患者中表现为慢性肾炎综合征者60例(30.2%),慢性隐匿性肾炎综合征者129例(64.8%),肾病综合征者10例(5.0%);伴高血压者29例(14.6%),伴血尿者45例(22.6%);中医诊断为水肿者67例(33.7%)、虚劳者117例(58.8%)、尿血者45例(22.6%)、腰痛者12例(6.0%);经肾活检诊断为微小病变者9例,系膜增殖性肾小球肾炎者10例,IgA肾病者3例。2CKD诊断、分期标准和中医证候诊断标准根据美国NKF-K/DOQI工作组《慢性肾脏病及透析临床实践指南》制定CKD诊断、分期标准。其中,早期CKD患者是指CKD第1、2期者,也就是肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)正常或略有下降[60-89mL/(min·1.73m2)],但有证据表明肾脏已有损害(出现微量白蛋白尿/蛋白尿、血尿,或者以前有过肾脏病史);CKD中医证候分型诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》制订,分为脾肾阳虚证、肺肾气虚证、肝肾阴虚证、气阴两虚证、脾肾气虚证等。3纳入标准符合CKD诊断并属CKD第1、2期及符合中医证候分型诊断标准者。4排除标准不符合上述诊断标准者;正在接受糖皮质激素治疗者;正在接受抗肿瘤化学疗法者;妊娠或哺乳期妇女。5观察指标5.1一般指标包括性别、年龄、体重、血压、尿常规、血清肌酐、血清尿素氮、舌苔、脉象。5.2中医证候根据《中药新药临床研究指导原则》中有关慢性肾炎和肾病综合征的论述,与早期CKD患者相关的中医证候45项(表1)。5.3尿蛋白及其判定标准采用双缩脲比色法检测24h尿蛋白定量(24hurinaryproteinration,Upro),Upro>150mg/24h为异常升高,是早期肾损害的临床指标;采用Quikread快速MA分析仪检测UAlb(UAlb>20mg/L为异常升高,是早期肾小球滤过屏障损伤的临床指标);采用免疫浊度全自动特定蛋白分析仪检测Uβ2-MG(Uβ2-MG>200μg/L为异常升高,是早期肾小管功能减退的临床指标);采用比色法检测UNAG和UGAL(UNAG>65U/L、UGAL>16U/L为异常升高,是早期肾小管上皮细胞损伤的临床指标)等。6统计学方法定量资料均数用表示;计数资料用频数表示;正态定量资料两组比较采用t检验;多组比较用方差分析;偏态定量资料、计数资料、等级资料采用非参数检验;将患者入院首次相关数据(Upro、UAlb、Uβ2-MG、UNAG、UGAL)设定为因变量(y=0或1),与CKD患者相关的42项中医证候设定为自变量,采用常规代表数值法将相关非数值指标进行数量转化后,进行Logistic回归分析;UAlb与UNAG之间采用Pearson相关分析。使用SPSS软件完成统计分析。u3000关于alb与中医证候的关系1早期CKD患者中医证候的频率分析(表1)在199例早期CKD患者中,发生频率>20%的中医证候依次为:疲倦乏力、腰酸、食少纳呆、尿频、夜尿多、小溲黄赤、浮肿、口干咽燥、口干、少气懒言、头晕、精神萎靡、泡沫尿等。2早期CKD患者Upro与中医证候相关性(表2)运用Logistic回归分析,在上述42个证候中筛选出与Upro相关的中医证候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、食少纳呆、小溲黄赤等证候者,其Upro升高的概率分别是无此证候者的3.421倍、3.705倍、3.649倍(P<0.05)。3早期CKD患者UAlb与中医证候相关性(表3)运用Logistic回归分析,在上述42个证候中筛选出与UAlb相关的中医证候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、食少纳呆、泛酸、夜尿多证候者,其UAlb升高的概率分别是无此证候者的5.260、2.557、0.022、3.503倍(P<0.05)。4早期CKD患者尿β2-MG与中医证候相关性(表4)运用Logistic回归分析,在上述42个证候中筛选出与Uβ2-MG相关的中医证候。在199例早期CKD患者中,具有浮肿证候者,其Uβ2-MG升高的概率是无此证候者的2.060倍(P<0.05)。5早期CKD患者UNAG与中医证候相关性(表5)运用Logistic回归分析,在上述42个证候中筛选出与UNAG相关的中医证候。在199例早期CKD患者中,具有浮肿、泡沫尿、夜尿多、咳嗽证候者,其UN-AG升高的概率分别是无此证候者的2.932、2.249、2.431、4.603倍(P<0.05)。6早期CKD患者UGAL与中医证候相关性(表6)运用Logistic回归分析,在上述42个证候中筛选出与UGAL相关的中医证候。在199例早期CKD患者中,具有腰酸、畏寒肢冷证候者,其UGAL升高的概率分别是无此证候者的2.485、0.368倍(P<0.05)。7早期CKD患者证型间中、低分子量尿蛋白和尿酶比较(表7)在199例早期CKD患者中,脾肾气虚证和气阴两虚证患者UAlb和UNAG明显升高,与肝肾阴虚证、肺肾气虚证、脾肾阳虚证相比,差异有统计学意义(P<0.05);肺肾气虚证UGAL升高,与脾肾气虚证比较,差异有统计学意义(P<0.05)。Uβ2-MG在各证型之间差异无统计学意义。8早期CKD患者UAlb和UNAG相关分析(图1)199例早期CKD患者中,UAlb和UNAG呈正相关(r=0.423,P<0.01)。慢性肾炎的中医证候分布CKD包括各种慢性原发性和继发性肾脏疾病。在疾病的早期,CKD患者大多以尿蛋白为肾损害的主要临床表现。实践表明,围绕尿蛋白而辨证论治是临床上切实有效的处理措施。尿蛋白是人体精微下注、精气外泄的病理产物,属中医学“精(气)”,“精微”范畴。肾主藏精,脾主运化水谷精微,皆为调节机体“精(气)”代谢的主要器官。肾、脾功能失调,则精微下注,精气外泄,形成尿蛋白。因此,中医肾病学者在理论上大多是从“肾、脾”而论治CKD尿蛋白。本课题采用回顾性调查方法分析199例早期CKD患者的中医证候,发现可以作为尿蛋白独立相关因素的中医证候包括“腰酸、食少纳呆、小溲黄赤、泛酸、夜尿多、浮肿、泡沫尿、咳嗽、畏寒肢冷”等。这些临床证候涉及的脏腑包括肾、脾、肺;病机可能与“脾肾气虚”、“脾肾阳虚”、“肺肾气虚”、“肝肾阴虚”、“气阴两虚”、“湿热”、“水湿”有关,其虚在肾、脾、肺,其实是湿热、水湿。因此,本课题总体的CKD中医证候分布规律与国内有关IgA肾病(IgA肾病是我国CKD最主要的临床病种中医证候研究的结果是一致的。在199例早期CKD患者中,出现频率较高的中医证候“腰酸(56.3%)、食少纳呆(49.2%)”,分别与“尿蛋白定量异常升高”同时发生的概率都在50%左右。对于早期CKD患者而言,发生频率较高的中医证候不仅涉及肾,而且关乎脾。在本课题199例早期CKD患者中,脾肾气虚证74例,占37.2%。国内学者的研究表明,在467例慢性迁延期IgA肾病患者中,脾肾气虚证只有43例,仅占9.2%,而气阴两虚证有312例,占66.8%,居第1位。陈香美报道,1016例IgA肾病患者的中医证型分为脾肺气虚、气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚,其中,气阴两虚证最多,占41.4%,未提及脾肾气虚证。因此,本课题199例早期CKD患者的中医证型分布与国内有关IgA肾病中医证型研究的结果不太相似。这可能与下述原因有关,一是早期IgA肾病患者的临床特征多以血尿为主,单独出现尿蛋白的IgA肾病患者较少;二是国内有关IgA肾病证型研究的样本中有大量中、晚期CKD患者,而本课题收集的样本多数是Upro<1g/24h的早期CKD患者,其中,经肾活检诊断的早期IgA肾病患者只有3例。据报道,慢性肾炎脾肾气虚证应包括“腰脊酸痛,疲倦乏力,浮肿,纳少,脘胀,大便溏,尿频,夜尿多,舌质淡红、有齿痕,苔薄白,脉细”等证候。然而,大多数早期CKD患者在健康体格检查中才发现尿蛋白而被诊断为早期CKD,属于经典“隐匿性肾炎综合征(或称无症状性蛋白尿)”范畴。这类患者往往缺乏有关“脾肾气虚”全部的宏观证候或有病理意义的舌苔和脉象。在临床上如何辨证,是亟待解决的问题。近年来,国内有关学者提出“证素”的概念,证素是指辨证的基本要素。笔者认为,对于早期CKD患者而言,脾肾气虚证包括病位证素——“腰酸、食少纳呆”和气失统摄证素——“尿蛋白”。本研究结果表明,“脾肾气虚证”是早期CKD患者有临床意义的独立证型。国内外研究表明[3,17,18,19,20,21,22],包括UAlb、Uβ2-MG、UNAG、UGAL在内的中、低分子量尿蛋白和尿酶对于临床评价CKD的进展和预后具有重要意义。UAlb是反映早期CKD患者肾小球损害的指标之一。UNAG是反映早期CKD患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标。研究表明,在199例早期CKD患者中,UAlb升高与脾肾气虚证素“腰酸、食少纳呆”相关;脾肾气虚证者UAlb高于肝肾阴虚证、肺肾气虚证、脾肾阳虚证者(P<0.05)。与UNAG升高相关的中医证候包括“浮肿、泡沫尿、夜尿多、咳嗽”,脾肾气虚证者UNAG高于肝肾阴虚证、肺肾气虚证、脾肾阳虚证者。这些结果说明UAlb及UNAG与脾肾气虚证相关,而且两者之间也显示出一定的相关性。提示以尿蛋白为肾损害特征的CKD患者,其肾小球损伤和肾小管损伤有一定联系,并且很可能是出现在疾病早期阶段。UGAL是CKD患者肾小管损伤早期诊断的临床指标。研究表明,在早期CKD患者中,UGAL升高与早期CKD患者脾肾阳虚证素“腰酸、畏寒肢冷”相关,然而,在各中医证型之间,差异无统计学意义。同样,作为低分子量尿蛋白代表的Uβ2-MG,在本课题早期CKD患者中,只与“浮肿”相关,在各中医证型之间,差异也无统计学意义。在199例早期CKD患者中,“小溲黄赤”出现的频率为35.7%,其中,尿蛋白定量异常升高者的概率是无该证候者的3.649倍,所以,作为下焦湿热证主要证素的“小溲黄赤”与尿蛋白相关。这一结果提示,“湿热证”可能也是早期CKD患者的独立证型。国内学者运用雷公藤多甙等药物治疗CKD患者尿蛋白的成功经验提示,既然具有“苦寒清热、祛风除湿”功效的中药可以减少尿蛋白,那么,以尿蛋白为肾损害特征的早期CKD患者可能有湿热证,不一定有传统的宏观外在证候。在CKD进展过程中,是否可以把肾小球系膜增殖性病变、肾小管上皮细胞损伤、肾组织炎症细胞浸润及其细胞因子异常表达作为“湿热证”的微观证素,尚待进一步研究。199例CKD患者中,继发于糖尿病、高血压、过敏性紫癜、类风湿性关节炎、肿瘤的CKD患者占40%。这些继发性CKD患者的数据和证候不可避免地受到原发病和其