非小细胞肺癌个体化、靶向治疗的选择

NSCLC的靶向治疗肺癌的流行病学每年全世界新诊断病例高达1，200，000例到2025年，亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。80%以上肺癌为NSCLC可手术切除的约15%*并非特指NSCLC的适应症一线二线三线未批准1970198019902000中位OS(月)12+~8-10~6~2-4最佳支持治疗铂类单药双药贝伐珠单抗＋化疗卡铂*

1989厄洛替尼培美曲塞

2004多西他赛

1999紫杉醇

吉西他滨

1998长春瑞滨1994多西他赛2002贝伐珠单抗

2006吉非替尼

2003晚期NSCLC治疗的发展史：FDA批准日期顺铂*

1978晚期NSCLC治疗的新模式局部晚期/复发或转移性NSCLCEGFR突变阳性非鳞癌适合使用贝伐珠单抗厄洛替尼或吉非替尼EGFR突变阴性或未知含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼不适合使用贝伐珠单抗鳞癌培美曲塞贝伐珠单抗双药化疗结束含铂双药±贝伐珠单抗含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼培美曲塞西妥昔单抗？厄洛替尼西妥昔单抗？进展Gandara:clinicalLungCA2009一线维持二线Avastin成为一线治疗新标准分子生物学表达EGFR在实体瘤中的高表达Rowinsky.HorizCancerTher2001;2:3-35;Itakuraetal.Cancer1994;74:795-804EGFTGF-

Amphiregulin

-cellulinHB-EGFEpiregulinHeregulinsHB-EGFHeregulins

-cellulinTyrosineKinaseDomainErbB-1

HER1EGFRErbB-2HER2

neuErbB-3HER3ErbB-4HER4ExtracellularIntracellularNoKnown

LigandsTheErbBFamilyandLigandsEGFR信号通路抗EGFR靶向治疗EGFR抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼（Gefitinib；Iressa）

厄洛替尼（Erlotinib；Tarceva）

单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，IMC-C22）

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)NEJM2008EGFRTKI&mAbNEJM2008EGFRTKI&mAb突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007一线靶向治疗INTACT1&2：TTPINTACT1&2：

SurvivalTALENT研究和TRIBUTE研究TALENT1Gem/cis±厄洛替尼1.Gatzemeieretal.JClinOncol2007;12:1545–52;

2.Herbstetal.JClinOncol2005;23:5892–99TRIBUTE2Pac/carbo±厄洛替尼OS月周在标准化疗基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗NSCLC的III期临床试验无生存获益1.Giacconeetal.JClinOncol2004;22:777–84;2.Herbstetal.JClinOncol2004;22:785–94;3.Gatzemeieretal.JClinOncol2007;25:1545–52;4.Herbstetal.JClinOncol2005;23:5892–9NS：无显著性差异IPASS研究设计*不吸烟：一生吸烟小于100支；轻度吸烟：停止吸烟大于15年并且吸烟小于10包／年卡铂＋紫杉醇可以用于吉非替尼组二线治疗吉非替尼

250mg/day卡铂(AUC5or6)紫杉醇200mg/m2

每三周方案（最多６程）1:1随机分组入组病例既往未化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或轻度吸烟＊生存预期≥12周体力评分PS0-2可测量病灶的IIIB/IVN=1217(372中国患者)主要终点无进展生存期（非劣效）次要终点客观有效率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达研究终点PDPDMokTetal.AnnalsofOncology2008,19(S8):LBA2EGFR突变阳性与阴性患者的PFSEGFR突变阳性EGFR突变阴性根据突变亚组分析治疗效果,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼组事件数量97(73.5%)

C/P化疗组事件数量111(86.0%)吉非替尼(n=132)

Carbo/pac(n=129)

意向治疗（ITT）人群包含变量的Cox分析HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼组事件数量88(96.7%)

C/P化疗组事件数量70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0PFS048121620240.00.20.40.60.81.0PFS吉非替尼(n=91)

Carbo/pac(n=85)

月月Moketal.ESMO2008(AbstractLBA2)EGFR突变阳性与阴性患者的OS0.00.20.40.60.81.0OS概率2824201612840月2824201612840月0.00.20.40.60.81.0OS概率HR(95%CI)=0.78(0.50,1.20)吉非替尼组事件数量38(28.8%)

C/P化疗组事件数量43(33.3%)吉非替尼(n=132)

Carbo/pac(n=129)

HR(95%CI)=1.38(0.92,2.09)吉非替尼组事件数量52(57.1%)

C/P化疗组事件数量42(49.4%)吉非替尼(n=91)

Carbo/pac(n=85)

EGFR突变阳性EGFR突变阴性结论TKI一线治疗有效,适用于EGFR突变型.比化疗更有生存期和生活质量的优势.与化疗联合应用尚无证据.对于符合用药标准的PS0-1分的病人，西妥昔单抗联合NP以及顺铂联合培美曲塞都可以作为一线治疗选择方案；对于PS2分病人，西妥昔单抗联合NP方案也成为一种选择。一线治疗贝伐单抗联合化疗或单纯化疗可用于PS0-1分的局部进展或复发性NSCLC爱必妥联合NP方案可用于PS0-2分的局部进展或复发性NSCLC

贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇的III期研究

E4599：研究设计贝伐单抗(15mg/kg)每3周方案+CP

6(n=434)主要终点：总生存期贝伐单抗：15mg/kg卡铂：AUC6mg/mL紫杉醇：200mg/m2静脉给药，每3周方案*不允许交叉CP=卡铂/紫杉醇既往未治疗的非鳞型NSCLC(n=878)CP

6(n=444)PD*PD贝伐单抗每3周方案直到疾病进展Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599:PFSSandler,etal.ASCO2005,#LBA4

ECOG4599:SurvivalSandler,etal.ASCO2005,#LBA4

ECOG4599III期临床研究Sandler,etal.ASCO2005,#LBA4ECOG4599有效率（27％vs10％）、无进展生存期（PFS）和总生存率（OS）都显著优于对照组。总生存期从10.2月提高到12.5月。美国NCCN指南推荐贝伐单抗联合含铂的新药两药为标准治疗方案。

二线靶向治疗BR.21

RANDOMIZATIONErlotinib150mgpoDailyEndPoints10Survival20PFSRRToxicityQOLPatientsStageIIIB/IVPS0-31-2priorchemoMeasurable&EvaluableDzPlaceboStratifyCenterPS0-1v2-3Priorchemoresp#Priorchemos+/-Platinum2:1BR.21总生存020406080100Time(months)0.010.020.0___Erlotinib,____Placebo *HR0.71,p<0.000131%22%4.7m6.7mBR.21:所有亚组均有生存获益BR21研究显示：女性腺癌不吸烟获益最大HR=0.412

(95%CI:0.234-0.724)Survival(months)Survivalprobability1.000.750.500.2500 6 12 18 24RR=19.0%OSIPharmaceuticalsandRoche;dataonfileBR21研究显示：男性吸烟鳞癌也能显著获益Survivaldistributionfunction1.000.750.500.250 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0HR=0.66(95%CI:0.47-0.92)Time(months)RR=6.8%ClarkGM,etal.ClinLungCancer2006;7:389-394.ISELTRIALDESIGN

ISEL-IressaSurvivalEvaluationinLungcancer1692

patientsin210centersacross28countriesStratifiedforhistology,gender,intolerant/refractory&smokinghxRandomizationGefitinib

(250mg/day)

+BSCPlacebo

+BSCPrimaryendpoint:SurvivalSecondaryendpoints:TTFORRQoL,symptomsSafetyExploratoryendpoint:Tumourbiomarkeranalysis(egEGFR)(2:1ratio)BSC,bestsupportivecare;TTF,timetotreatmentfailure;ORR,objectiveresponserate;QoL,qualityoflife;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorThatcheretalLancet2005ISELTrial

0.00.20.40.60.81.002468101214Proportion

surviving16Time(months)GefitinibPlaceboThatcheretalLancet2005Median(months)1yrsurvivalLog-rankHR(95%CI),0.89(0.77,1.02);p=0.087

Coxanalysis,p=0.030 Gefitinib5.627%Placebo5.121%厄罗替尼：二线治疗与化疗疗效相当1ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095-103;4FossellaF,etal.JClinOncol2000;18:2354-62;

5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-976CullenM,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18PtI):440s(AbsLBA7727)50%

≥三线0-26%

≥三线0%

≥三线厄罗替尼：二线治疗与化疗疗效相当9%

PS30%

PS30%

PS31ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095-103;4FossellaF,etal.JClinOncol2000;18:2354-62;

5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-976CullenM,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18PtI):440s(AbsLBA7727)TRUST研究主要结果一览：DCR全球(n=5567)欧洲(n=3222)二线(n=2780)亚洲(n=1097)中国台湾(n=299)中国大陆(n=518)TRUST研究主要结果一览：PFS，OS全球(n=5567)欧洲(n=3222)亚洲(n=1097)中国台湾(n=299)中国大陆(n=518)INTEREST研究设计多西他赛75mg/m2

每三周方案吉非替尼

250mg/day1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗

(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.INTEREST证实吉非替尼总生存期与标准二线化疗相当预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值<1.154723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数主要终点的单因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他赛在PP人群中达到非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月吉非替尼组人数多西他赛组人数生存率KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.INTEREST证实吉非替尼无进展生存期与标准二线化疗相当HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件多因素Cox分析中位PFS(月)4个月无进展率6个月无进展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%吉非替尼多西他赛0.00.20.40.60.81.0无进展生存率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月吉非替尼组人数多西他赛组人数KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.1.00.80.60.40.20.004812162024283236(周)1.00.80.60.40.20.004812162024283236INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效无论腺癌还是非腺癌，生存获益均与多西他赛相当易瑞沙(n=408)多西他赛(n=404)P=0.8647HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)腺癌易瑞沙(n=315)多西他赛(n=306)P=0.4467HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)非腺癌易瑞沙多西他赛中位生存期(月)8.58.9易瑞沙多西他赛中位生存期(月)6.46.9生存率生存率(周)KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效易瑞沙多西他赛中位生存期(月)11.210.0易瑞沙多西他赛中位生存期(月)6.17.0无论男女，生存获益均与多西他赛相当1.00.80.60.40.20.0048121620242832361.00.80.60.40.20.004812162024283236易瑞沙(n=264)多西他赛(n=236)P=0.6522HR(95%CI)=0.95(0.78,1.17)女性易瑞沙(n=459)多西他赛(n=474)P=0.2365HR(95%CI)=1.09(0.95,1.25)男性KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.(周)生存率(周)生存率INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效易瑞沙多西他赛中位生存期(月)14.113.9易瑞沙多西他赛中位生存期(月)6.46.9无论吸烟与否，生存获益均与多西他赛相当不吸烟曾经吸烟1.00.80.60.40.20.0048121620242832361.00.80.60.40.20.004812162024283236易瑞沙(n=148)多西他赛(n=143)易瑞沙(n=575)多西他赛(n=567)P=0.6227HR(95%CI)=0.93(0.70,1.23)P=0.4221HR(95%CI)=1.05(0.93,1.19)KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.(周)生存率(周)生存率总结TKI二线治疗有效,延长生存.单药与二线化疗比较疗效相当.副作用更轻.单抗的二线治疗临床证据有限,有待进一步研究.维持靶向治疗维持治疗研究背景一:

以铂类为基础的两药联合化疗疗效瓶颈ResponseRate*MST:7.4-10.3Months1YS:26%-43%DatafromprospectiverandomizedphaseIIItrialswith~4000patientsparticipated维持治疗研究背景二:

以铂类为基础的两药联合化疗+TKIGandaraDRetal,ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.维持治疗研究背景三:

厄罗替尼维持治疗显示获益Gatzemeier,Uetal.JClinOncol2007;25:1545–1552.0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.80.60.40.20生存概率(%)化疗阶段Log-rankp=0.0453厄罗替尼+化疗安慰剂+化疗维持治疗的目的一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的：延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间增加后续治疗机会？诊断PD二线治疗直到PD死亡一线治疗

含铂两药化疗(4–6周期)CR/PR/SD维持治疗SATURN研究设计TITANoroffstudy(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOffstudy厄罗替尼150mg/dPDOffstudy肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点:PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+SATURN研究的意义和近况探讨EGFR生物标记物与EGFR-TKI维持治疗疗效相关性的前瞻、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究近况：完成入组并在2009年ASCO上作了口头报道29个国家和地区，152个研究中心参与主要终点：PFS所有患者PFS提高25%EGFRIHC阳性患者中PFS提高30%次要终点OS;PFS(EGFR–ve);TTP安全性药代动力学探索性终点EGFR,KRAS突变EGFR/HER2表达基因拷贝数其他HER1通路成分F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)联合主要终点PFS*:IHC+患者1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.69(0.58–0.82)Log-rankp<0.0001*PFS从随机化