中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南(CPOS-2008)全国巡讲-许庚

中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南〔CPOS-2023〕全国巡讲常见问题解答许庚 董震 周兵 程雷急性鼻窦炎(ARS)和慢性鼻窦炎(CRS)的发病机制和临床有何区分？〔董震〕急性鼻窦炎一般先由病毒感染，产生以鼻塞、流涕为主的急性鼻炎等临床病症。大量含有病毒及炎性因子的分泌物通过患者擤鼻进入鼻窦，引起鼻窦粘膜急性感染性炎症，肿胀的黏膜堵塞窦口，使得鼻窦引60%~70%7-10天炎症可自行消退。病毒性鼻窦炎一般有0.5%~2%发生急性10-14天病程假设超过10天，鼻部病症加重，产生多量脓涕，伴有发热、头疼等病症，此即急性细菌性鼻窦炎。其主要致病菌是肺〔Streptococcuspneumoniae〕,嗜血流感杆菌〔Hemophilusinfluenza〕,〔Moraxellacatarrhalis.〕此时则需要抗菌素进一步治疗。慢性鼻窦炎发病机制简洁。病原微生物〔细菌、真菌、变应原〔过敏原、先天性或获得性黏液纤毛功能特别、先天免疫或获得性免疫功能特别、鼻内解剖特别等因素可通过不同途径和方式引起鼻窦黏膜超12周以上的炎症反响。通常不伴有细菌在鼻部的直接感染和生殖。综上所述，尽管CRS的发病机制是简洁的，作为慢性炎症其病理大致分三个阶段：①致病原的攻击；②以促炎细胞激活、细胞因子、炎性介质释放为主的应答反响；③终末器官的炎症反响〔细胞浸润、腺体分泌、血管生、组织水肿等。由上看出，CRS病理实质是黏膜的慢性炎症，由鼻窦黏膜上皮细胞和T细胞介导，通过细胞因子、趋化因子以及炎性介质对促炎细胞的激活，引起炎细胞浸润、腺体增生和黏蛋白分泌的特别、组织重塑等病理转变。因此，这些过程就构成了CRS的治疗根底。细菌生物膜在CRS发病中起什么作用？〔董震〕细菌生物膜是指细菌在不利于其生长的环境下〔如养分物质缺乏，特别是铁离子等金属离子缺乏〕通过产生胞外多糖被膜多聚物，使其相互粘连形成的细菌群落。生物膜相关感染具有典型的临床特征：①感染呈慢性病程；②对宿主防范系统和抗生素治疗的自然抵抗性。抗生素治疗可明显消退生物膜释放的浮游细菌引起的病症，但无法杀死生物膜。当治疗停赶忙，生物膜可以作为病灶引起感染复发；除非经手术切除细菌定植外表，否则生物膜感染通常会持续存在。有证据显示，细菌从生物膜中释放是一个生物膜内细菌群体调控的自然程序性脱离模式。假设宿主防范机制和抗微生物制剂不能消退慢性生物膜感染，那么它就成为体内急性感染发病的“细菌孵化所〔niduses〕”。Costerton〔1999〕CRS的临床治疗具有重要的临床指导意义：①抗生素治疗主要是针对CRS急性期由生物膜释放的浮游细菌有效，故CRS应用抗生素治疗是格外必要的；②在CRS，生物膜的持续存在使之成为体内“细菌孵化所”，其内细菌产生的超抗原〔superantigens,SAgs〕可刺激淋巴细胞〔T细胞和B细胞〕和促炎细胞〔嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等〕释放多种炎性介质，导致黏膜局部的炎症反响；另外，通过对生物膜形成过程的争论觉察，在细菌初始定植〔colonization〕时，就有黏膜纤毛上皮损伤，此后浮游细菌不断释放并定植其他部位，导致黏膜上皮的反复损伤及损伤范围不断扩大，而且随着疾病的慢性化，消灭杯状细胞、腺体细胞增生，基底膜增厚以及基质胶原沉积等组织重塑(tissueremodelling)。糖皮质激素具有抗炎和抑制重塑发生、进展的作用，故CRS应用糖皮质激素是合理的。③慢性鼻窦炎应用小剂量大环内酯类药物是合理的，由于觉察该类药物有抑制生物膜形成的作用。为什么说细菌生物膜是CRS难治性的主要因素？〔许庚〕以往治疗CRS1999同时使用局部糖皮质激素或黏液促排剂，临床上或许有10-36%的CRS患者虽经FESS仍不能获得满足的病症恢复，其共有的特征就是鼻窦黏膜炎症不消退，始终处于充血水肿的状态。由于上述这些药物对细菌生物膜根本没有什么作用，所以一局部病人成犯难治性CRS.1999年CostertonWSicenc系统论述了细菌生物膜难以把握的缘由：1.对宿主自身免疫防范反响的拮抗作用，2.对抗生素的拮抗作用，3.对激素的拮抗作用。细菌生物膜保护了细菌并激发产生一系列免疫反响，导致炎症的持续存在。根据黏膜长期炎性水肿的特征，以往曾认为CRS的难治性可能与变应性因素有关，但是长期局部糖皮质激素+短期全身激素+长期抗组胺药物的使用，并不能使这些炎性水肿改善或消退，为此单纯使用变应性因素的原理难以解释“难治性”这一简洁的临床现象。2023SanclemmentJACRS20234大会上，Palmer〔国际鼻科感染与变态反响学会ISIAN主席〕认为大约30-50%CRS关，成为CRSWormaldPJAmJRhinolFESS好的患者中都存在细菌生物膜，因此认为细菌生物膜是CRS我们信任，随着大环内酯药物拮抗细菌生物膜的机理争论及临床应用的不断进展，大多数难治性CRS将不再难治。大环内酯药物通过哪些途径抑制或拮抗细菌生物膜生长？〔许庚〕目前知道有两种途径通过削减藻酸盐黏液含量抑制早期细菌生物膜生长。藻酸盐黏液是细菌生物膜在初期生长的时候500ml藻酸盐培育液中参与大环内酯药物培育184.91±0.78mg.而未参与大环内酯药的比照30.92±2.41mg.两者具有显著差异。通过抑制酰基丝氨酸内酯酶、抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛扩展，使细菌间沟通失败。细菌生物膜生成时依靠纵向生长和横向生长两种扩展方式。纵向生长是在细菌生物膜形成早期、依靠细菌I型菌毛扩展的一种单一的垂直生长方式，使之更易黏附于黏膜外表并发芽、增殖。横向生长是细菌生物膜纵向生长到确定阶段时保持菌落间水通道的开放与细菌的活性，促使细菌Ⅳ型菌毛扩展。在这一过程被称为“群体感应”，是细菌生物膜形成的主要方式。有争论说明，大环内酯药物作用于细菌的Ⅰ基因区,抑制酰基丝氨酸内酯酶型菌毛扩展引起的“蹭动”现象，进而阻挡细菌生物膜形成与生殖。这种抑制具有药物的剂量依靠性。上述两种机制不仅可以抑制细菌生物膜的初期形成，而且对已经形成的细菌生物膜的生长和生殖具有拮抗和破坏作用。这可以从从两类试验报告中得到佐证：对已经形成的肺炎链球菌生物膜赐予克拉霉素干扰3天后明显削减，5〔PYO〕下降。何谓大环内酯药物的多重抗炎机制〔或多途径抗炎机制，该机理在治疗S中有何优势？〔许庚〕20234月LundCRS临床治疗进展的专题报告中的一张幻灯片这样描述：大环内酯药物治疗CRS的依据为：具有抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用机制。就CRS病因学和病理生理学过程而言1炎症是CRS30-50%与细菌生物膜有关。目前知道细菌生物膜既能够对抗宿主本身的防范反响，又具有对激素和抗生素的拮抗作用，成为CRS难治性的重要因素。为此抗细菌生物膜成为治疗CRS〔3〕虽然目前理论争论的观点认为CRS的发病与细菌感染没有直接关联，但是也没有资料能够确定的否认细菌感染参与了CRS发病。就象细菌生物膜虽然引起的是免疫反响，但是细菌在黏膜外表生长和定植也是客观存在。使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代对CRS进展二周的短期治疗可以收到确定的治疗效果就是临床证据。CPOS-2023推举把小剂量、长期大环内酯药物初始二周的治疗承受常规抑菌剂量就是处于这种对抑菌作用的考虑。就我们对抗生素的生疏，能够同时具备抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用于一身的药物就是大环内酯类药物。为此，EPOS-2023推举，当急性鼻窦炎(ARS)，有明确细菌感染的状况下，首先选择使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代，对于CRS什么是CRS多途径药物治疗？〔许庚〕CRS多途径药物治疗就是不宜使用单一种类的药物进展治疗，应针对CRS病因学的简洁性同时使用两种以上的药物，一般包括：小剂量大环内酯药物、局部糖皮质激素、黏液促排剂三种，连续使用三个月以上。2个月以上的全身抗组胺药物。也可以同时赐予一些中药〔虽然中药治疗CRS。为什么CRS不能承受单一抗炎药物治疗〔许庚〕首先要确认根本概念，即双途径抗炎是指两种抗炎药物的同时使用。并不存在哪一种可以优先使20234月我去美国出席国际鼻科学会，就此问题找到Fokkens教授，询问这Lund教授，Bachert教授谈论这一个问题时，他们全都认为：就慢性鼻窦炎简洁的病因学机制和临床难治性来说，双途径抗炎是目前最为牢靠，最为标准的治疗方法。双途径抗炎治疗的根本原理：参与慢性鼻窦炎发病的病因学格外简洁，有炎症因素，变态反响因素，细菌生物膜的作用，固然也不能完全排解感染的因素存在。参与的炎性细胞因子有肿瘤坏死因子，嗜酸细胞阳离子蛋白，IL-1,4,5,6,8等多种.....无论是局部激素还是大环内酯药物的任何一种，都不行能掩盖上述全部炎性物质，例如局部激素只对IL-4,5起作用，大环内酯类药物只对IL-1,6,8起作用。同时局部激素和30-50而且是手术后疗效不满足的最重要因素〔Wormald2023)。目前我们能够知道唯一能够对抗细菌生物膜的药物就是大环内酯类药物〔Lund2023).假设确定要选择其中的一种药物进展治疗〔比方治疗费用较高，超出患者承受力气据病人的实际状况。依据原理应当是：以变应性因素为主的，可以首选局部糖皮质激素，以炎症或者细菌生物膜因素为主的可以首选大环内酯类药物。但是我们目前的临床检验手段并不能完全鉴别哪些病人的病因学是以变态反响为主，哪些病人有或者没有细菌生物膜的参与，为此只能依据阅历猜测。变态反响主要参与的炎性介质是IL-4,5.引起组织间隙水肿导致鼻堵塞，为此局部糖皮质激素对改善鼻塞的作用比较明显。而炎症多为IL-1,6,8，中性粒细胞细胞趋化和弹性蛋白酶增加导致的分泌物增多，因此大环内酯药物对于削减炎性分泌物效果更佳。既然我们已经明确双途径抗炎的重要性，那么无论从标准治疗方法，争取最好的治疗效果，缩短治疗周期和削减治疗费用〔假设一种药物治疗效果不抱负，照旧需要追加双途径抗炎治疗〕几个方面来说，都应当尽可能地说服患者在第一次接触治疗时，就选择标准化的治疗并坚持三个月以上，这需要对患者做大的丈二和尚摸不着头脑。具体交代病情和治疗方法，治疗目的，争取得到病人的理解和协作，解决病人的依从性问题，其实这就是我们医生的责任。大环内酯类药有多种，CPOS-2023为什么只推举使用十四元环?〔程雷〕慢性鼻-〔〔Majima.AmJMed,2023另外，从药代动力学来看，大环内酯类药物中克拉霉素的生物利用度好、血浆半衰期适中7～8，适宜于3个月以上长期用药。而十五元环大环内酯药物〔如阿奇霉素〕半衰期过长，为35-48小时，长期应用会造成体内蓄积。十六元环大环内酯药物〔如麦迪霉素〕对炎性细胞因子没有抑制作用，因此也不适合使用。CPOS-2023提出的小剂量、长期大环内酯药物治疗的具体方法？〔周兵〕依据现有的具有循证根底的文献争论，针对慢性鼻鼻窦炎伴或不伴鼻息肉，CPOS-2023提出了小剂量和长期大环内酯类〔十四元环〕药物治疗。所谓小剂量是指承受常规治疗量的一半〔半量霉素〔克拉仙〕250mg13个月以上。其他同类药物在治疗鼻窦炎的时候，药物的剂量选1224周或更长，疗效更稳定，尤其是顽固性或复发鼻窦炎。长期使用小剂量大环内酯药物会否引起肠道菌群失调和耐药性增加？〔许庚〕目前还没有这方面的具体争论报告，理论上认为长期使用抗生素将引起菌群紊乱以及耐药性增加。日500mg8139例使用克拉霉素的病人鼻腔携带的金黄色葡萄球菌与142例劝慰剂的比照组进展了比较，结果说明试验组的金葡菌被显著抑制，而治疗前试验组与比照组没有差异。在另外一组同样剂量和时间的对口咽流感嗜血杆菌的观看中，143例试验147例劝慰剂比照组没有发生有意义的差异。关于耐药性的争论，承受抑菌剂量的克拉霉素和罗红霉素连续8周，观看小鼠肠道五中常见细菌的耐药另外两种：大肠杆菌和优杆菌属则未发生耐药。依据上述长期抑菌剂量的争论结果推想，假设削减剂量，其抑菌和增加耐药的可能性将会减低，需要进一步临床争论和观看。长期使用小剂量大环内酯药物的安全性问题〔胃肠道问题、转氨酶上升、继发真菌感染〕？〔周兵〕12周以上，被问及最多的固然是药物的安全性问题。14元环大环内酯类药物的代谢是通过肝脏进展的，极少数人服用后会消灭肝脏转氨酶的增高，有时和剂量无关。这种肝功的特别有可能比较严峻，但却是可逆的。固然，既然打算承受长期口服小剂量大环内酯类治疗方法，定期检查肝功是必要的。比较多的不良反响时胃肠道不适，如恶心、腹泻等。避开或预防消灭胃肠道不适的方法，可以承受多饮酸奶的方法，补充肠道必要的乳酸菌。继发真菌感染尚无严峻病例报告，尽管服药后可以消灭短暂肠道或口咽部细菌的耐药及口腔念珠菌病等问题，但停药后，这种问题会渐渐消逝。依据《中国药典》的介绍，十四元环大环内酯药物中，红霉素的副作用最高5-30，罗红霉素次之>4,克拉霉素最低〔<3。固然药物的生产质量〔药物有效成分，杂质含有率〕显得格外重要。我国相关政策规定抗生素使用不能超过一个月，如何理解超过三个月的大环内酯药物治疗？〔周兵〕确实，依据传统生疏，大环内酯类药物属于抗菌药，假设依据卫生部相关政策，使用该药物超过三个月就明显违规了。但需要指出的是，目前，大环内酯类〔主要指14元环〕药物由于其被觉察具有良好的他的“身份”已然发生了变化，即应当把他看做是一种抗炎药物。在CPOS2023中，就明确底把大环内酯类〔14元环〕药物，列入抗炎药物行列，而作为推举治疗鼻鼻窦炎的药物，因此，也就不难理解，三个月的疗程，是抗炎过程的需要，换言之，不能套用抗生素的使用规定。十四元环大环内酯药物有多种，如何评定、选择及有何依据？〔许庚〕常用十四元环大环内酯药物有三种：红霉素、罗红霉素、克拉霉素。与大环内酯药物小剂量、长期应用亲热相关的几个指标如下〔1〕生物利用度〔〕蛋白结合率〔3〕组织分布与浓度〔4〕〔5〕副作用。依据《中国药典》的资料，三种十四元环大环内酯药物药物的药理学指标如下；种类生物利用度血浆半衰期〔小时〕蛋白结合率〔%〕分布部位副作用红霉素301.4-2.070-90肝、胆、脾肺、肾5-30罗红霉素70-808.4-15.596扁桃体、鼻黏膜、前列腺>4克拉霉素557-842.5鼻黏膜、扁桃体、肺2-3从表中可以看出，红霉素生物利用度低，半衰期太短，不在鼻腔鼻窦分布，副作用也比较高，因此不适合使用。罗红霉素和克拉霉素是比较好的选择。