抗菌药物临床合理应用的原则

2023/9/271吃的是,挤的是吃的是草,挤的是有抗奶

抗菌药物临床合理应用的原则22023/9/273抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。

青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s

大量抗生素用于临床。2023/9/2742023/9/275抗生素时代感染仍是

人类健康的主要威胁之一IIIIIIII2023/9/276目前抗感染所面临的形势

病原体的变迁、耐药现象突出不良反应严重人口老龄化社会经济发展不平衡易感人群增加2023/9/277新出现或“再出现”的感染性疾病

新病原体不断出现-HIV/AIDS、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139

环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!!

2023/9/278院内感染2023/9/279临床关注的耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金匍菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差别)肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科－ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌/不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类2023/9/2710协和医院61.9%北京医院73.7%华山医院84.4%瑞金医院68.8%儿童医院13.8%儿科医院12.4%

浙大一附院54%广医一附院63%武汉同济医院58.5%重医一附院63.2%MRSA在中国2012中国CHINET2023/9/27112012年感染菌群分布情况第一季度第二季度第三季度排名菌名排名菌名排名菌名1白色假丝酵母菌1大肠埃希菌1铜绿假单胞菌2大肠埃希菌2金黄色葡萄球菌2大肠埃希菌3鲍曼不动杆菌3鲍曼不动杆菌3肺炎克雷伯菌4金黄色葡萄球菌4肺炎克雷伯菌4金黄色葡萄球菌5铜绿假单胞菌5铜绿假单胞菌5鲍曼不动杆菌6屎肠球菌6白色假丝酵母菌6白色假丝酵母菌7肺炎克雷伯菌7屎肠球菌7表皮葡萄球菌8粪肠球菌8粪肠球菌8热带假丝酵母菌9溶血性嗜血杆菌9表皮葡萄球菌9屎肠球菌10表皮葡萄球菌10嗜麦芽窄食单胞菌10阴沟肠杆菌2023/9/2712不良反应严重1999～2009年药物不良反应的报道共7111例，其中抗感染药物引起者占31.36%，涉及药物75种。2023/9/2713

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北京药品不良反应报告:抗生素不良反应居首位竞报2012-4-2111:44:02竞报讯不良反应严重2023/9/2714他们已经走了，还剩几个！白霉素无味红霉素创新霉素磺胺吡哌酸萘啶酸新霉素麦迪霉素土霉素四环素曲伐沙星格帕沙星替马沙星头孢氰甲头孢来星头孢塔齐定苄星西林司帕沙星甲氧西林2023/9/2715当您治疗严重感染的时候，您也许不会有第二次

机会！2023/9/2716导致抗感染严峻形势的原因药物方面机体方面研发过程主观因素细菌因素2023/9/2717药物方面药物使用：用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。2023/9/2718抗菌药物使用常见问题①选用对病原体感染无效或疗效不强的药物②药物剂量不足或过大③用于抗菌药物对之无效的病毒感染④细菌产生耐药性后继续用药⑤过早停药或感染控制已多日而不及时停药⑥产生耐药菌二重感染时未改用其他有效药物2023/9/2719⑦给药途径或给药间隔时间不恰当⑧发生严重毒性或过敏反应时仍继续用药⑨不适当的抗菌药物联合⑩过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须的外科处理和综合治疗措施⑾无指征或指征不强的预防用药在无循证依据支持下，使用新的、昂贵的抗生素。2023/9/272008年3月20日轻度紫绀、喘息加重、无尿、血压下降、肺部感染、心肺功能衰竭

08年3月21日，呼吸停止，光反射消失，桡动脉消失，双侧瞳孔散大，患者死亡病情进展：现病史：

患者刘X，女性，69岁，汉族，因尿频、尿急3天，加重1天无发热,自述口服抗生素（阿莫西林）4天后未见好转，门诊以1.泌尿系感染，2、脑胶质瘤术后于07年9月10日入院。既往史：

患者于2000年9月8日及2001年10月22日，因患脑胶质细胞瘤，在某医院行肿瘤切除术，无肝炎、结核病史，无药物过敏史，无不良嗜好，无家族遗传病史.

病例12023/9/2721抗生素名称开始时间停止时间剂量用药频次注射用氨苄青霉素0709220709231.5g2/日注射用氨苄青霉素0711110711192g2/日注射用氨苄青霉素0712010712012g2/日注射用头孢呋辛钠0712020712021.5g2/日0.2%甲硝唑葡萄糖注射液071202071202500ml2/日注射用氨苄青霉素0712030712192g2/日注射用氨苄青霉素0802150802212g2/日注射用头孢呋辛钠0802210802242g2/日注射用头孢他啶0802240803022g3/日哌拉西林他唑巴坦0803020803024.5g2/日阿奇霉素注射液0803020803021g1/日盐酸左氧氟沙星注射液0803020803114ml2/日阿奇霉素注射液0803090803110.5g1/日0.2%甲硝唑葡萄糖注射液080305080306500ml2/日氟康唑注射液0803100803160.2g1/日注射用亚胺培南西司他啶0803160803161g3/日注射用青霉素G钠0803170803172g2/日注射用亚胺培南西司他啶0803210803211g2/日抗生素使用情况病例12023/9/2722时间细菌种类抗生素敏感度2008-02-27MRSA替考拉宁、利奈唑胺、万古霉素、利福平（s）药敏结果病例12023/9/2723用药分析病例12023/9/2724

病例2高X，男，81岁。2007年11月20日无诱因腹泻，2-3次/日，黄色成形便，未与诊治。第二日，4-5次/日，伴饭后呕吐，便常规正常。随于23日入住西安某医院。诊断：急性细菌性痢疾药物治疗：给予静滴头孢哌酮舒巴坦钠、替硝唑、脂肪乳等抗炎、支持对症及口服金双歧、思密达等治疗6天，疗效不佳，大便仍为粘液脓血10余次/日。2007年11月26日以“腹痛待查、结石性胆囊炎”转院。近20天间断使用头孢哌酮舒巴坦钠等抗菌药物用于治疗结石性胆囊炎。肠镜（12月12日）：伪膜性肠炎。治疗给予万古霉素、甲硝唑治疗伪膜性肠炎。结果：状况逐日下降，多脏器功能衰竭、肺部感染、下消化道出血、麻痹性肠梗阻、中毒性巨结肠、弥漫性血管内凝血、伪膜性肠炎，于2007年12月17日死亡。2023/9/2725

病例22023/9/2726机体方面婴幼儿肝功能减退肾功能减退老年人妊娠哺乳期妇女个体化用药群体2023/9/2727婴幼儿特点药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多2023/9/2728治疗原则剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注2023/9/2729肝功能减退原剂量或略减剂量谨慎或减量避免使用有肝损害病史2023/9/2730药物选择正常剂量青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氨曲南、亚胺培南、氨基糖苷类、呋喃类、乙胺丁醇、磷霉素、喹诺酮类（不包括培氟沙星）、慎用或需减量苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、林可霉素、克林霉素、红霉素、氟胞嘧啶、甲硝唑、多西环素、（去甲）万古霉素、多粘菌素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇霉素、头孢噻吩避免使用红霉素酯化物、利福平、异烟肼、氯霉素、酮康唑、咪康唑、两性霉素B、四环素、土霉素、磺胺2023/9/2731肾功能不全应用原则首剂常量以后给药方案：

a.常量，延长给药间隔

b.减量，间隔时间不变

c.上述a和b法结合起来2023/9/2732减退程度划分

肾功能试验 正常值轻度中度 重度内生肌酐清除率90-120>50–8010-50 <10(ml/min)

血肌酐(µmol/l)53-106133-177177-442>442

血尿素氮(mmol/l)3.2-5.47.1-12.512.5-21.4>21.4

血非蛋白氮 14.3-2528.6-42.8 42.8-71.4>71.4(mmol/l)2023/9/2733肾功能损伤减量法

轻度肾功能损伤 2/3——1/2

中度肾功能损伤 1/3——1/5

重度肾功能损伤 1/5——1/102023/9/2734分类应用特点代表药第一类优先选用对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄，或经肾与肝脏双途径排泄，或主要在体内代谢，相对比较安全。头孢哌酮头孢曲松第二类可选用经肾排泄，但无明显肾毒性或具有轻度肾毒性的药物，安全性其次头孢呋辛头孢噻肟第三类确有适应证且必须选用时才可选用时具较明显的肾毒性，主要经肾脏排泄，并需注意监测肝、肾功能，及时调整剂量，主要有等。氨基糖苷类万古霉素多黏菌素第四类不宜选用具有明显肾毒性的药物，使用抗生素时要考虑药物对肝、肾功能的影响，以及药物可能造成的神经毒性加重病情。呋喃妥因四环素吡嗪酰胺药物选择2023/9/2735老年人的治疗原则及时控制感染选用杀菌剂肾毒性肝毒性注意不良反应用药剂量个体化防止二重感染2023/9/2736妊娠期用药原则

没有绝对安全药物母亲>胎儿时考虑短时间、小剂量谨慎选用药物避免早期用药，口服2023/9/2737选药参考

妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全过程避免应用权衡利弊后谨慎应用妊娠全过程可予应用TMP甲硝唑利福平氯霉素磺胺药氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、（去甲）万古霉素、异烟肼、磺胺药+TMP、呋喃妥因异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素青霉素类、头孢菌素类、其他β-内酰胺类2023/9/2738哺乳期用药原则

短效安全大避免药物峰浓度喂养减少用药次数2023/9/2739乳汁中药物浓度

乳汁药物浓度>母体血清药物浓度25%～50%者磺胺药、TMP、四环素类、氨基糖苷类、异烟肼、甲硝唑、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林乳汁药物浓度<母体血清药物浓度25%者青霉素、苯唑西林、阿洛西林、美洛西林、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢呋辛、呋喃妥因、氨曲南2023/9/2740研发过程病例少,

不足以评价新药的安全性。我国《新药审批办法》规定Ⅰ期为18～24例，Ⅱ期为100对，Ⅲ期为300～500例以上；年龄范围窄,Ⅰ期为18～45，Ⅱ和Ⅲ期根据药品适应症可以放宽，但不具备在特殊患者人群（如老年、儿童患者）中使用的实际经验（肿瘤药除外）；条件控制较严,有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验。2023/9/2741主观因素----不太熟悉考核236名医院管理和医师

80%医师不清楚药品不良反应的概念。

70%医师中对《指导原则》中预防使用抗菌药物的时间、时机等要求回答不正确2023/9/2742主观因素----不太熟悉

2004年7月，吴女士因身体不适来到成都市第一人民医院输液治疗。一名医生给她开了“注射用甲黄酸培氟沙星”、“氯化钠注射液”等药物，输液后她感觉头晕、手脚发抖。吴女士的丈夫发现“培氟沙星”说明书第五条强调“稀释不能用氯化钠或其它含氯离子溶液”。随后医生闻讯赶来停止输液。事发后，院方立即对病人进行了等一系列检查和观察。经双方协商，院方退还了吴女士就医的一切费用，并书面承诺“愿意承担此次用错稀释溶液而引发的后遗症”

---2004年7月28日2023/9/2743细菌因素----耐药性2023/9/2744耐药机制抗菌药物

耐药机制β-内酰胺类细胞壁通透性降低，与PBPS亲和力/结合力降低，产β-内酰胺酶，自溶氨基苷类摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚基改变，PH下降，降低氨基苷活性大环内脂类核糖体50S亚基改变，局部PH下降可降低活性四环素类药物外流加快，细菌体内积蓄减少，核糖体30S亚基改变，产生灭活酶氯霉素摄入减少，产生氯霉素乙酰转移酶林可类核糖体50S亚基改变万古霉素不易产生耐药性氟喹诺酮类形成细菌生物被膜，摄入减少，膜传导通道改变，细胞内积蓄减少等2023/9/274545《世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略》（2001）

WHOGlobalStrategyForContainmentofAntimicrobialResistance

预防抗菌药物耐药性运动（2003）

CampaigntoPreventAntimicrobialResistance《抗菌药物临床应用指导原则》（2004）卫生部：关于《进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》(2008.4.15)

关于《加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知》(2008.7.2)

关于《抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》(2009.3.23)2023/9/274646中国—瑞典抗生素耐药研讨会在北京召开

(2009年4月28日中国和瑞典卫生部主办)陈竺与玛丽亚·拉尔松发表署名文章《中国和瑞典共同努力，为后代挽救抗生素》具体措施：1.科学评估抗生素耐药的卫生与经济负担2.促进抗生素合理使用3.提出政策建议2023/9/274747卫生部（2009.11.25）普通外科Ⅰ类（清洁）手术围手术期预防用抗菌药物管理实施细则（征求意见稿）剖宫产手术围手术期预防用抗菌药物管理实施细则（征求意见稿）中法医院感染控制研讨会（2010.3.8～12.北京）2023/9/274848抗菌药物使用率高

—我国调查住院患者的使用率为79%—WHO最新统计资料我国住院患者抗生素使用率为80%，高于30%的国际水准《指导原则》出台背景2023/9/2749合理用药基本原则1.严格掌握抗菌药物治疗性应用的指征;2.尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物;3.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药;4.综合病人病情、病原菌种类及抗菌药物特点;5.联合应用抗菌药物必须有明确指征;

6.严格掌握抗菌药物预防性应用的基本原则2023/9/2750原则一严格掌握抗菌药物治疗性应用的指征细菌性感染者

症状

体征

血尿常规

胸片2023/9/2751临床实践--（1）

患者女，78y，胃癌、2型糖尿病，美洛西林-舒巴坦2.5ivdripbid，13天？患者体温36-37℃；WBC4.77×10^9/L；胸片示双下肺纹理增粗紊乱，未见明确实质病变无指征使用抗菌药物2023/9/2752临床诊断抗菌药物应用情况痤疮左氧氟沙星分散片0.2g，bid尿失禁左氧氟沙星分散片0.2g，bid高血压左氧氟沙星分散片0.2g，bid支气管哮喘克林霉素磷酸酯片0.3g，bid×7咳嗽左氧氟沙星分散片0.2g，bid×7病毒性上呼吸道感染左氧氟沙星片0.5g，qd×4腹痛查因头孢克洛胶囊0.25g，bid×6发热查因左氧氟沙星分散片0.2g，bid×2临床实践--（2）无指征使用抗菌药物2023/9/2753原则二尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物细菌药敏试验经验治疗

住院病人

门诊病人

2023/9/2754

临床实践--（3）

□患者男，81岁，诊断为“左侧肱骨骨折，肺炎等”，入院后肺炎加重，痰培养+药敏结果，检出铜绿假单胞菌，产β内酰胺酶（+），对头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等耐药，而对头孢哌酮-舒巴坦、美罗培南等敏感

△

使用头孢硫脒？没有根据药敏结果，及时更换有效的抗菌2023/9/2755原则三按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌谱抗菌活性

吸收、分布代谢、排泄

药效学

药代学

2023/9/2756□

患儿，男，4个月11天，体重4.0kg，急性支气管炎，头孢呋辛0.4givgttbid，联用苯唑西林0.4g

ivgttbid，即一日0.8g？

超剂量用药；联用指征不明确药品说明书：头孢呋辛30-100mg/kg

苯唑西林50-100mg/kg

临床实践—(4)

用量用法□根据药品说明书的推荐剂量给药□根据药物的药理学特点给药2023/9/2757原则四综合病人病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案病原菌感染部位感染严重程度病人的生理病理情况2023/9/2758□

患者男，56岁，急性胆囊炎，使用丁胺卡那霉素0.4givgttbid×3天？

超剂量用药；药物选择不当抗菌药胆汁/血药浓度比值阿米卡星0.3

头孢哌酮8～12头孢曲松10红霉素8～25利福平5～20

临床实践—(5)2023/9/2759□患者男，75岁，在×科静注头孢呋辛，皮疹伴瘙痒；当日转其他科改为静滴头孢哌酮-舒巴坦，全身皮疹；7天后，患者静滴哌拉西林-舒巴坦，滴注一次后再次出现全身皮疹，伴瘙痒。10天后，患者白天出现神志异常，对答不切题，呈渐进性加重，夜间出现胡言乱语△药物过敏史

？临床实践--（6）没有根据病人情况选药2023/9/2760原则五联合应用抗菌药物必须有明确指征

病原菌未明的严重感染

混合感染

重症感染

长程治疗易产生耐药

2023/9/2761□例如:患者女，3岁，急性上呼吸道感染，联用头孢呋辛酯胶囊＋阿莫西林-克拉维酸钾分散片

？□例如:患者男，45岁，斜疝手术后，使用克林霉素＋甲硝唑？联合用药不当临床实践--（7）2023/9/2762原则六严格掌握抗菌药物预防性应用的基本原则内科及儿科预防用药外科手术预防用药

2023/9/2763★不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计

清洁切口—1%

清洁-污染切口—7%

污染切口—20%

污秽-感染切口—40%★切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据清洁（Clean）

-非创伤、非感染伤口

-呼吸道,胃肠道,生殖泌尿道或口腔食道;选择性（主要为闭合）、未引流伤口清洁-污染（Clean-contaminated）

-呼吸道,胃肠道,生殖泌尿道或口咽腔手术，入路没有异常污染以及在可控情况下;机械引流伤口污染（Contaminated）

-开放,新鲜创伤伤口;胃肠道明显漏出;明显违反无菌技术;急性、非化脓性炎症污秽/感染（Dirty/infected）

-陈旧创伤伤口;临床感染;脏器穿孔

手术切口分类2023/9/2764糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄（Ⅱ类清洁-污染切口及部分Ⅲ类污染切口手术（进入胃肠道/呼吸道/女性生殖道）

使用人工材料或人工装置的手术清洁手术，(时间长、创伤大、感染后果严重者-如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术Ⅳ类切口及严重污染Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防SSI预防性应用抗菌药物－用不用？2023/9/2765临床常见手术围术期抗生素预防性应用的建议2023/9/2766预防用抗菌药物指征？－感染危险性高－感染后果严重Law#1Law#2预防用用抗菌药物时机？不要过早/过晚使用开刀时药物组织浓度应该达峰在切口前30-45分钟给药，或在麻醉诱导期给药Law#3

预防性抗菌药物用什么？对于预计可能造成感染的微生物有效无须清除所有潜在病原体达到合宜组织浓度极小的副作用、不昂贵、对正常菌群无负效应预防性应用抗菌药物防止外科感染－6个法则2023/9/2767Law#4预防抗菌药物怎么用？静脉使用－口服吸收可能不可靠有效剂量应参照病人体重

如头孢菌素(头孢唑林)；<=70kg:1g；>70kg:2gLaw#5预防抗菌药物术中加用？如果需要，术中加用:*手术时间过长(>2-3h)*失血量大(心脏,肝脏手术）Law#6预防抗菌药物术后用吗？最大程度减少术后给药：*0次－多数手术恰当*用到48h－某些手术2023/9/2768按原则用药

抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系

2023/9/2769抗菌药物临床应用分级管理●分级原则●使用权限●常用抗菌药物分级2023/9/2770抗菌药物的分级原则抗菌药物一线药物（非限制性使用）

二线药物（限制性使用）三线药物（特殊使用）1.疗效肯定2.副作用小3.价格相对较低4.细菌耐药性影响较小1.不良反应明显2.倍加保护以免细菌过快产生耐药3.药品价格昂贵4.新上市的抗菌药物

轻度与局部感染病人首选1.严重感染、免疫功能低下者合并感染2.病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时细菌培养及药敏试验证实对一、二线药物效果不佳或耐药疗效好安全性、细菌耐药性、价格等有局限毒副作用相对较大

临床疗效药物特点不良反应细菌耐药性药品价格2023/9/2771抗菌药物临床应用的分级管理三线药