欧盟《灭菌指南》2019（中英文对照版）

灭菌方法或无菌工艺的选择应合理，见第4.3节灭菌方法的选择。Eur.unlessjustified.菌前的任何生物清除步骤。以下章节4.1的相关小节讨论了生物负荷的接受标准。成品中细菌内毒素的水平可能会受到组件(即活性物质、辅料和容器)中生物负荷和细和细菌内毒素(如适用)的接受标准。followed.应描述所有与成品接触或与成品中任何组分(活性成分或中间产品)接触的用于成品生产的过滤器，并在其质量档案中提供章节4.1.5表3中要求的信息。这些资料应符合EudralexGMP附录1的要求。对于ATMP,应遵循《ATMP良好生产规范指南》。如果使用二级容器(例如用于保持输液袋或泡罩外部无菌的外袋)为医药产品提供特装容器和二级容器之间残留水分。应提供关于何时(灭菌前或灭菌后)进行包装步骤以及所需包含在质量档案中的关于灭菌和无菌工艺的文件罗列如下。出于实际原因，如果3.2.P.7容器封闭系统中提供；或兽药第2部分A.4药品研发，第2部分B.1生产方法，第2部分C.1活性物质，第2部分C.2辅料或第2部分C.3容器封闭系统中提供。所有进表1列出了不同水平的杀灭力的灭菌过程，以及需要列入质量档案的qualitydossier.成品温度低于115c的蒸汽灭菌保持阶段是一种特殊情况，应进行论证，并有表1所述的其他数据的支持。如果f0的测定中包括低于110℃的温度(在加热和冷却过程中),则关于f0概念和微生物降低的信息载于ph.eur.5.生物负荷限度应与任何预灭菌生物负荷降低工艺能力(如过滤)一致。在没有特殊说的情况下，对于水溶液，表1所述的限度对于活性物质和药物产品制剂是可以接受的。其他端灭菌程序的情况。此类工艺可进一步确保无菌过滤(或以其他方式灭菌)的散装组件经无对于不符合ph.eur.标准工艺要求的所有蒸数据(表1中所需信息7):腔体的装载布置和腔体中物品的装载热分布(包括加热最慢的位置);性能确认总结。生物制品无菌产品的相关微生物制剂"中规定的D121℃≥1.5分钟的生物指示剂。validation.用D121值<1.5分钟的生物指示剂的情况下需提供的补充验证数据(表1中所需信息8):需要更详细的验证数据，以确保建议的灭菌工艺适用于低温工艺和使用低耐热性生物atlowersterilisationte在灭菌工艺的验证中显示的SAL取决于在验证过程中使用的生物指示剂的耐热性。当stated.对于使用ph.eur.5.1.1的参考条件(≥160℃至少2小forparenteralfinishedproduct在温度大于220℃的情况下，在经过验证的时间内进行干热，通常用于玻璃器皿和其他耐热容器材料的灭菌和去热原。在这种情况下，可将耐热内毒素下降3个log作为验证标求。ISO标准11137提供了确定25kgy以外的辐射剂量的相关指导。清除工艺，以确保气体或相关转化副产品的任何残留物低于可能导致成品使用过程中产生penetrationduringster对多孔化合物(如干粉体)进行气体灭菌是不可接受的，除非其他灭菌方法不可行且使菌周期每一步开始前和期间的温度和湿度，以及，适当时用于对待灭菌材料进行预处理和/或调节的湿度应通过清洁蒸汽产生。这些条件应通过适当的过程控制和合理的接受标准进行监测。应pheur和控制药品中的dna反应性(诱变)杂质以限制潜在致癌风险"。即使相关产品超出了该准应检查每一批工艺的有效性，确认工艺参数和生物指示剂都在其接受标准范围内，并通过无菌测试。参数放行对于气体灭菌是不可接受的(根据5.1.1页)。药品中的dna反应性(诱变)杂质以限制潜在致癌风险"的要求对此进行评估，除非相关对于打算装满水性产品的空容器(例如预填充注射器),可以免除对灌装前使用ETO对使用后立即通过在线测试进行确认。根据ph.eur.,在没有进一步理由的情况下，可以接受shouldbejustified.在大多数情况下，生物负荷测试可以接受≤10cfu/100ml(总需氧菌计数)的限度。如物负荷应该在100毫升的溶液中进行测试，以确保该方法的敏感性。其他用以控制生物负荷滤时间超过24小时应进行论证。如果无菌过滤溶液未在24小时内灌入最终产品容器，除非经论证，否则应立即重新进followed.间应尽量减少。保持时间和灌装时长超过24小时的理由应得到风险评估的论证和支持。应当核实的是，培养基模拟灌装的结果支持了拟议的保持时间和处理(灌装)时长。培养基模拟灌装的实际结果属于GMP领域，不需要例行提出《欧盟药品管理法》第4卷载有解释委员会规定的人用和兽用医药产品GMP的原则的作为起始物料的活性物质的基本GMP要求(欧盟(EU)GMP指南第二部分)适用于无菌活性物质在进入无菌步骤之前的生产。无菌活性成分的灭菌和无菌处理不在欧盟GMP第二部分的范围内，但应按照欧盟相关指令中的规定和GMP指南中解释的GMP(ASMF).辅料对于需要无菌的辅料(例如，直接用于无菌生产过程的辅料),对辅料进行灭菌的工厂与辅料灭菌相关的质量体系评价。对于人用药品，这一评价应按照2015年3月19日发布的关于正式风险评估的(GMP)指南进行，考虑欧盟GMP附录1的具体要求，以确定所适用的人用药品辅料的GMP。对于需要无菌的容器(例如直接用于无菌生产过程容器),对容器进行灭菌的工厂可能将这一灭菌活动外包的其他制造工厂，应能获得必要的信息，以证明此灭菌服务供应商的灭菌现场的名称和地址，以及现场GMP认证的详细信息(如适用)*。*如果容器组件是CE标志等级I的无菌器械(例如无菌注射器),则一份来自该器械acceptablewhenproperlydcontaineroptimisation最缓和的最终灭菌条件下，活性物质或成品的其他成分在其有效期内仍会明显下降或杂质选择最佳ph值、选择辅料(定性和定量)、容器、优化灭菌方法和生产条件。如果是含有高敏感性的活性物质(如蛋白质或其他热不稳定的生物物质)的医药产品，本指南第5节以决策树的形式介绍了成品和容器灭菌工艺选择的原则。决策树的原则fortheuser.或组件组合。最终灭菌过程对有效期或储存条件造成的影响本身并不是排除最终灭菌的理GL11(成品)中的限度或ICHM7指导范围中的产品的杂质限度，就排除最终灭菌而不进行论证。如果杂质都是代谢产物或是其产生水平经确认，那么最终灭菌仍然被认降解引入的风险应与无菌生产方法引入的风险相平衡，同时考虑到成品的剂量和降解选择使用热不稳定容器本身不能成为不采用最终灭菌工艺的唯一理由，应研究替代材虑因素包括(但不限于):微生物污染的详细风险评估。已经预见到这些ATMP的基于风险的方法(参见基于风险的方法指南，根据适用于高级治疗药物的指令2001/83/EC的第IV部分附录I,EMA/CAT