中药及其有效成分对阿尔茨海默病相关学习记忆能力影响的研究进展

中药及其有效成分对阿尔茨海默病相关学习记忆能力影响的研究进展

阿尔茨海默病（ad）是一种以认知功能损伤为主的中枢神经系统退行性疾病，其早期临床表现为学习记忆能力障碍。随着人口老龄化的不断加重,阿尔茨海默病的患者也逐年递增。60岁以上人群中本病的患病率为5%~10%,85岁以上为20%~50%。我国老年期痴呆患病率约为2%~6%,其中AD为老年期痴呆的主要类型。上海城区老年人群中痴呆患病率为5.0%,其中AD占72.4%。对AD的治疗,目前尚无十分有效的方法。近年来一些研究表明,β淀粉样蛋白形成的大脑皮质老年斑是AD发病的最主要原因,海马神经元和突触的丢失和氧化应激作用也是重要原因,直接影响到记忆和认知的功能障碍。补益类中药及有效成分可针对这些因素在一定程度上改善AD动物模型的学习记忆能力,本文对此综述如下。1本虚—中医对神病的认识中医素将神分为广义之神与狭义之神,前者指一切生命活动的主体,后者指精神意识。《素问》有云:“神有余则笑不休,神不足则忧。”AD早期学习记忆能力减退属于中医“神”病的范畴。AD虽病在脑,但与五脏相关,以脑髓不足、五脏阴阳气血虚衰为本,血瘀、气滞、痰浊为标。心藏神,主神明。《素问·灵兰秘典论》云:“心者,君主之官也,神明出焉。”心阴阳气血不足均可影响到神志。肾乃先天之本,肾气由肾精所化,含有阴阳两种成分。《医学心悟》云:“肾主智,肾虚则智不足。”肾的阴阳不足也可影响到神智,而使学习记忆能力减退。根据“治病必求于本”和“缓则治其本”的原则,本病当以滋阴、壮阳、养血、益气为治疗大法。2补药对学习和储存能力的影响2.1模型大鼠海马ca1区神经元/行为变化的影响唐代孙思邈《千金翼方》云:“人年五十以上,阳气日衰,损与日至,心力渐退,忘前失后,兴居怠惰,计授皆不称心,视听不稳,多退少进,日月不等,万事零落,心无聊赖,健忘嗔怒,情性变异……”心之阳气有推动、温通、兴奋的作用,能使心神清明,生机不息,“五脏之阳气,非此不能发”。肾阳能推动激发全身各脏腑功能,促进气的生成和运行。《医学心悟》云:“肾主智,肾虚则智不足。”通过补肾阳而提高学习记忆能力的常用中药有肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿、冬虫夏草等,而通过补心阳提高学习记忆能力的研究尚少。尹刚等用双侧海马注射β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)制备AD大鼠模型。用肉苁蓉多糖灌胃后,海马神经元凋亡比例与模型组相比有显著降低(P<0.01),海马神经细胞B淋巴细胞瘤-2基因(B-celllymphoma-2,Bcl-2)表达明显高于模型组(P<0.05),半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)表达明显低于模型组(P<0.05)。可见其可以从抑制海马神经元细胞凋亡方面提高学习记忆能力。陈地灵等发现,巴戟天低聚糖(OMO)能使Aβ25-35致痴呆大鼠水迷宫定位航行实验中航行总路程缩短,差异具有统计学意义(P<0.01)。与模型组相比,给药组脑中重酒石酸去甲肾上腺素(NE)、盐酸多巴胺(DA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、5-色胺盐酸盐(5-HT)含量升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。可见其能提高神经递质水平,增加海马CA1区锥体细胞和神经元数量,增加大脑皮质和前脑基底核的神经元计数。甄瑾等用淫羊藿苷(Icariin,ICA)对脂多糖诱导的阿尔茨海默病炎症模型大鼠灌胃治疗后,通过八臂迷宫实验检测高剂量组大鼠的空间记忆,其记忆错误明显减少(P<0.01)。与模型组比较,大鼠海马内胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)的表达在高剂量组明显降低(P<0.01)。拱梅芳等将冬虫夏草子实体提取物(CSE)作用于亚硝酸钠小鼠,发现其跳台实验和避暗实验中错误次数明显减少,潜伏期明显延长,CSE组血清中超氧化物歧化酶(SOD)和GSH-Px活性均明显提高(P<0.01),而丙二醛(MDA)含量显著降低(P<0.01)。黎功炳等的研究结果表明,刺五加胶囊可使大鼠的海马组织中脑源性神经营养因子(BDNF)表达增加(P<0.05,P<0.01),大鼠水迷宫实验中逃避潜伏期(EL)时间缩短,大鼠空间探索时间(SET)延长(P<0.05,P<0.01)。朱蕾等用刺五加对睡眠剥夺大鼠进行治疗。结果显示,大鼠行为学测试中错误次数明显减少、认知率升高(P<0.01),寻找时间缩短(P<0.01)。大鼠海马匀浆液中的5-HT、NE、5-HIAA、5-HIAA/5-HT含量均显著提高(P<0.05,P<0.01);AchE含量降低(P<0.05,P<0.01);长时程增强(LTP)抑制现象明显恢复(P<0.01)。补骨脂提取物补骨脂乙素和补骨脂二氢黄酮甲醚可以通过血脑屏障等不同途径抑制Aβ42的生成。补骨脂中还含有香豆素衍生物,能通过氧化酶抑制作用控制AD的病情进展。2.2增强心肾阴虚等对小鼠的记忆能力心阴有宁静作用,可防止精神躁动,使心神清明。肾阴为一身阴气之源,能调控全身机能,使精神宁静内守,还能使气凝集成精血津液,促使“无形化有形”而滋养心神。清代王学权《重庆堂随笔》云:“盖脑为髓海,又名元神之府,水足髓充,则元神清湛而强记不忘矣。”清代陈士铎《辨证录》曰:“人有老年而健忘者,近事多不记忆,虽人述其前事,犹若茫然,此真健忘之极也。人以为心血之涸,谁知是肾水之竭乎……治法必须补心,而兼补肾,使肾水不干,自然上通于心而生液。”心肾阴虚则精血津液生化乏源致心神失养,学习记忆能力减退,滋心肾之阴也可缓解其症状。养心阴的药物主要有五味子,补肾阴的药物有黄精、石斛等。徐博等用北五味子提取物对乙醇所致记忆再现障碍小鼠模型灌胃,发现在避暗实验中延长了小鼠的避暗潜伏期,减少了小鼠的错误次数,增强了小鼠的学习记忆能力。王涛涛等等用Aβ25-35微量注射至大鼠双侧海马CA1区的AD大鼠模型进行实验。灌胃黄精水煎剂(PCD)后,大鼠的逃避潜伏期明显缩短,具有保护大鼠海马神经元损伤、减少tau蛋白的过度磷酸化等作用。王丽娜等的研究结果表明,金钗石斛多糖可缩短大鼠在定位航行实验中的逃避潜伏期,增加空间探索实验中的校正潜伏期,降低大鼠海马组织中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β)、血清转化生长因子(TGF-β1)、环氧合酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)及其蛋白的表达量。2.3补心气药的使用心气是振奋精神的主要动力。元代李东垣《脾胃论》载:“气乃神之祖。”明代万全《养生四要》认为:“神依气,气依精,精归气,气归神。”近代《丁甘仁医案》云:“论先天之生化,则精生气,气生神;论后天之运用,则神役气,气役精。”可见气是维持心神正常功能和学习记忆能力的重要物质基础。《灵枢·天年》云:“六十岁,心气始衰,苦忧悲,血气懈惰,故好卧。”元代丘处机《摄生消息论》曰:“人年六十,心气衰弱,言多错忘。”年老体虚或疾病日久,正气耗损,以致气化无力,影响心神功能,治疗应补气固本。常用的补心气药有党参、人参、黄芪等。张立等研究发现,党参多糖可以使小鼠在水迷宫试验中到达平台时间显著缩短(P<0.05),穿越平台次数较模型组显著增加(P<0.05);学习训练及记忆测试中跳下平台的触电潜伏期显著延长(P<0.05),错误次数显著减少(P<0.05),触电时间明显缩短(P<0.01);脑组织SOD活性升高,MDA含量降低(P<0.01)。认为党参多糖能够通过提高抗缺氧能力和耐力等作用改善AD小鼠认知功能。董静尹等用人参皂苷Rb1作用于大鼠,使大鼠在行为学测试中平均游泳速度显著加快(P<0.05),逃避潜伏期明显缩短(P<0.05),海马内SS阳性神经元数量均明显增多,SS表达增强(P<0.05)。陈志勇等研究发现,人参皂苷Rb1能减少SD大鼠海马中的尼克小体的数量。刘睿婷等用不同浓度甘草苷(LQ)预处理人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),再用β-淀粉样蛋白(Aβ)25~35位氨基酸片段(Aβ25-35)作用,LQ(0.1,1,10μmol/L)能够抑制Aβ25-35引起的细胞内ROS水平和[Ca2+]i升高,减少细胞凋亡,减少谷氨酸引起的LDH释放,提高细胞存活率。万朋等用黄芪对阿尔茨海默病大鼠进行干预。在行为学实验中大鼠的上台潜伏期明显缩短(P<0.05),穿越站台次数显著增多(P<0.05),大鼠海马组织中的胆碱酯酶含量显著提高(P<0.01)。2.4补心功能类药物血是机体精神活动的主要物质基础。《素问·八正神明论》云:“血气者,人之神,不可不谨养。”《灵枢·平人绝谷》载:“血脉和利,精神乃居。”心神必须有血脉濡养,血气充盛、血脉调和,人体精神活动才能正常进行,神志才能清晰,思维才能灵敏。否则发为神病,可产生学习记忆能力的减退。《诸病源候论·多忘候》认为:心气不足、心血亏虚可导致健忘。其云:“多忘者,心虚也。心主血脉而藏于神。”《圣济总录·心脏门》曰:“健忘之病,本于心虚,血气衰少,精神昏愦,故志动乱而多忘也。”常用补心血类药有龙眼肉、芍药等,益肾补血的药物如何首乌。骆萍等用龙眼肉水提物作用于痴呆大鼠,发现大鼠在行为学实验中靶象限游泳时间和穿台次数增加,首次穿台时间缩短(P<0.05)。各标本SOD和GSH-Px活性提高,MDA含量明显降低(P<0.05,P<0.01)。李世朋等用芍药苷溶液对AD模型大鼠腹腔注射。Morris水迷宫试验检测大鼠的学习记忆能力高于模型组(P<0.05);芍药苷组大鼠海马细胞的形态比AD模型改善明显(P<0.01)。朱秋双等用何首乌流浸膏治疗AD大鼠,结果显示其学习及记忆保持能力有显著提高,海马CA1区神经元细胞数差异显著(P<0.05,P<0.01)。张玉莲等用不同浓度何首乌有效成分二苯乙烯苷(TSG)作用于β-淀粉样肽(Aβ25-31)诱导的神经干细胞和星形胶质细胞,结果显示高剂量的TSG具有促进Aβ25-31诱导的NSCs向神经元方向分化的趋势,抑制向星形胶质细胞的分化。胡海燕等用Aβ25-35对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞进行损伤,用不同药物进行干预。结果:当归可以抑制Aβ25-35聚合和β-分泌酶mRNA的表达,熟地黄对APP、β-分泌酶及γ-分泌酶的mRNA表达均有抑制作用,提示当归、熟地黄对Aβ所致的细胞损伤均有保护作用。3平衡养老治疗作用学习记忆能力减退是阿尔茨海默病早期的主要症状,其病机复杂,涉及五脏气血阴阳,主要与心肾有关。研究表明,滋阴、壮阳、益气、补血类补益中药均能从调心补肾角度改善学习记忆能力,作用与改善神经功能和氧化应激