中药注射剂不良反应文献分析

中药注射剂不良反应文献分析

近年来，中医药的安全性引起了人们的关注。如何正确评估、认识到中医药的安全性并合理使用，是值得研究和发现的问题。依据国内已出版的多部中药注射剂学术专著,中药注射剂按照临床功效不同可分为清热类、活血类、补益类、祛风湿类等,其中补益类中药注射剂是指具有补益作用的中药注射剂,如参麦注射剂、生脉注射剂、黄芪注射剂、参芪扶正注射剂、参附注射剂、鹿茸精注射剂等。在既往研究中,笔者对中药注射剂不良反应总体流行病学特点及清热类、活血类中药注射剂不良反应规律进行了较为深入的研究。本研究在系统收集不良反应病案并构建不良反应病案数据库的基础上,对补益类中药注射剂不良反应信息进行分析,以期为对补益类中药注射剂的安全评价与合理使用提供参考。1医学文献数据库和其他科技期刊数据库文献来源于中国期刊全文数据库、万方数据全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库。检索中涉及的注射剂名称依据2010年版《中华人民共和国药典》和《卫生部药品标准》,补益类注射剂概念界定依据《中药注射剂不良反应与应对》。1.2文献检索及排除标准为避免因检索词界定过于严格而造成文献遗漏,本研究以注射剂名称主干词为检索词进行初步检索,具体检索词包括“参麦”、“生脉”、“黄芪”、“参芪扶正”、“黄芪多糖”、“人参糖肽”、“参附”、“鹿茸精”、“肾康”、“骨痨敌”,检索1972年1月-2011年12月中文医药学期刊。进而,人工逐篇阅读检索出的文章题目,选取与不良反应相关文献,只选取不良反应详细个案。文献排除标准:①排除患者性别、年龄、用药剂量、原患疾病、不良反应发生时间等关键信息中2项以上(含2项)记载不详的病案;②排除一稿多投或抄袭的病案。共计遴选出7个注射剂品种的详细不良反应个案233例。1.3药品来源互联网采用ACCESS建立病案数据库,确定数据库字段如下:序号、注射剂名称、性别、年龄、原发疾病、过敏史、用药剂量、配液种类、配液浓度、配液用量、给药途径、合并用药、药物不良反应发生时间、临床表现、临床诊断、预后、生产厂家、报告单位、病案文献来源。1.4统计学处理方法采用SPSS14.0统计软件进行分析。所有计量资料用—x±s表示,计量资料比较采用独立样本t检验,构成比采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1其他普通药剂233例病案中,黄芪注射剂数量最多,为86例(36.9%)。其他较多的还有参麦注射剂(33.1%)、生脉注射剂(22.3%)。详见表1。2.2男性患者年龄性别分布233例病案中,年龄最大91岁,年龄最小3岁,平均年龄(51.40±16.67)岁。男性117例(50.2%),女性116例(49.8%)。男性患者平均年龄(56.64±15.96)岁,女性患者平均年龄(46.12±15.73)岁,经独立样本t检验,男性患者平均年龄显著高于女性患者(P<0.05)。经卡方检验,60~79岁和80~99岁两个年龄段中的男性患者构成比显著高于0~19、20~39、40~59岁年龄(P<0.05),而60~79岁和80~99岁两个年龄段中的女性患者构成比显著低于0~19、20~39、40~59岁年龄,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。2.3冠心病和高血压等症233例不良反应病案中,原患疾病较为多样,其中主要以癌症或肿瘤(45例,19.3%)、冠心病(37例,15.9%)、高血压(14例,6.0%)和糖尿病(12例,5.2%)为主。另外还涉及到心肌炎(7例)、心肌梗死(5例)、贫血(4例)等症。有些病例(15例,6.4%)仅描述症见体虚乏力、气短、纳差、乏力、关节酸痛等,缺乏明确诊断信息。2.4中草药类制剂在收集到的病案中,明确存在合并用药的76例,和原患疾病有一定关系。合并用药种类主要为其他中药类制剂(19例,25%),如丹参类注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液等;抗生素类(15例,19.7%),如头孢类、青霉素、庆大霉素等;以及维生素类(8例,10.5%),包括有维生素B、维生素C等。2.5副作用影响系统和器官233例不良反应病案累及人体多个系统、器官,其中呼吸系统反应最多,其次是神经系统和皮肤及附件损害。详见表3。2.6副作用的持续时间233例不良反应病案中,不良反应发生时间以5min内为多(89例,38.5%)。详见表4。3讨论3.1结果分析和讨论3.1.1不良反应多发品种分析本研究显示,补益类中药注射剂不良反应的发生品种相对集中。数量前3位分别为黄芪注射剂86例(36.9%)、参麦注射剂77例(33.1%)和生脉注射剂52例(22.3%),这3个品种的不良反应占总体不良反应数量的92.3%。这一研究结果与既往学者的统计结果一致。值得注意的是,有些中药注射剂不良反应的报道数量与该品种的临床使用率紧密相关,如某医院2010年中药注射剂的使用情况显示,补益类中药注射剂中黄芪注射剂的使用频率最高。参麦注射剂和生脉注射剂也是临床常用的补益类中药注射剂。因此,不能将不良反应绝对数量作为评价药品安全性的唯一标准,而应结合其临床使用情况进行分析,并开展疗效、风险综合评价。3.1.2患者年龄、性别与不良反应关系分析既往研究表明,补益类中药不良反应案例患者多为成年人。本研究亦显示,患者绝大多数为成年人,18岁以下的患者仅有5人(2.2%),与既往研究结果一致。究其原因可能有以下2点:①补益类注射剂临床上多用于成年人体虚患者的治疗,而少用于未成年患者;②老年人往往患有多种慢性病,联合用药较多,药物之间相互作用,导致不良反应多发。同时,本研究显示,60~79岁和80~99岁两个年龄段中的男性患者构成比显著高于0~19岁、20~39岁和40~59岁者(P<0.05),而60~79岁和80~99岁两个年龄段中的女性患者构成比显著低于0~19岁、20~39岁和40~59岁者(P<0.05)。据此推断,老年男性患者使用补益类中药注射剂发生不良反应的概论相对较高。既往研究亦表明,部分中药注射剂不良反应发生与患者性别、年龄具有一定关联性。但由于本研究收集数据中没有使用注射剂患者整体样本的情况,因此不排除这种年龄段间性别差异性是整体使用人群中的差异性,而非不良反应人群特点。3.1.3不良反应累及系统-器官分析本研究显示,补益类中药注射剂不良反应累及人体多个系统-器官,包括呼吸系统、神经系统、皮肤及附件损害、胃肠道系统和心血管系统等。其中,呼吸系统损害数量最多,重度全身性损害(过敏性休克)有46例(15.5%)。这与既往笔者对中药注射剂整体不良反应的研究和对清热类、活血类中药注射剂不良反应的研究结果基本一致,即呼吸系统损害和皮肤损害是比例较高的不良反应类型,而过敏性休克是中药注射剂引起的临床症状最严重的一类不良反应。3.1.4不良反应发生时间分析既往研究表明,中药注射剂不良反应多发生在30min内。本研究显示,不良反应发生时间在30min内的病案数量占总体的64.5%,与既往研究结果基本一致。提示输液过程中,应密切观察患者的反应,尤其是加强对首次用药的患者和开始给药后1h内的观察,发现问题立即停药并做相应处理。病房需准备好抗过敏、抗休克的急救药物和用具。对已发生过敏患者,一定要告知患者及家属其过敏药物,避免再次应用引起不良后果。3.2时药与中医合合药的风险3.2.1与药品质量的关系中药注射剂成分比较复杂,有时甚至含有蛋白质、鞣质、树脂、淀粉等杂质。这些物质可作为抗原引起过敏反应。严格控制中药注射剂质量是减少其不良反应的发生的重要保障。中药注射剂的质量控制工作包括多个相关工作环节,如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输等环节的质量控制等。此外,中药注射剂中所含成分应基本清楚,应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究,明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量。3.2.2与临床合并用药的关系中药注射剂临床使用过程中,多与其他药物联合应用,这也是补益类中药注射剂不良反应发生的危险因素之一,如本研究纳入案例中,76例有合并用药情况,主要合并抗生素、其他中药制剂及维生素类制剂等。原则上讲,中药注射剂宜单独使用,确实需要2种或2种以上液体治疗时,需适当间隔一定时间,防止2种药物在血液中混合而引起不良反应。同时稀释中药注射剂时,要考虑pH范围的变化、离子的强度和种类、稀释浓度、操作程序等,否则可能增加不溶性微粒的数量,而增加不良反应发生概率。再者,溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体。药液被溶媒溶解或稀释时,药液内微粒会剧增,而不溶性微粒可引起静脉炎、热原反应、过敏反应、局部组织坏死等。溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要。既往研究表明,参麦注射液、复方丹参注射液、舒血宁注射液、血塞通注射液、华蟾素注射液等宜选5%葡萄糖注射液。复方苦参注射液、灯盏细辛注射液、灯盏花素注射液、双黄连注射液、清开灵注射液宜选用0.9%氯化钠溶液。3.2.3与辨证使用的关系中药注射剂必须在中医理论指导下使用,必须“方证相应”、“辨证施治”。本研究显示,患者原患疾病多为癌症、冠心病和高血压等,但鲜有中医证候诊断结果;此外,一些西医师了常使用中药注射剂,由于其不了解中医的辨证论治思路,难以遵循“虚则补之”的原则使用补益类中药注射剂。误用补益药有“误补益疾”之弊,同时不正当的依赖补虚药强身健体,可能破坏机体阴阳之间的相对平衡,导致新的病理变化。特别是如果没有处理好祛邪与扶正的关系,没有遵循祛邪不伤正、补虚不留邪的原则。研究显示,不良反应案例中参麦注射剂等用于急性感染发热疾病,甚至是上呼吸道感染,这显然与中医药理论相悖。此外,生脉注射剂在临床上多用于心血管疾病,但在中医“胸痹”中有多种病因,不可一概而论,不辨证随意使用生脉注射剂,同样违反辨证施治原则。4中药制剂治疗综上所述,补益