左乙拉西坦注射液

普宁可®产品介绍主要内容产品基础知识竞品信息与比较市场策略普宁可®基础知识概况商品名：普宁可®通用名：左乙拉西坦注射用浓溶液原研为优时比公司研制的左乙拉西坦注射用浓溶液，商品名为开浦兰®。片剂于2006年在国内上市，口服液于2013年在国内上市，已销多年注射剂于2018年3月在国内上市。普宁可®目前为国内独家首仿品种。一、作用机制奥卡西平,拉莫三嗪,卡马西平,卢非酰胺,丙戊酸,托吡酯,非氨酯,苯妥英,唑尼沙胺,拉考沙胺左乙拉西坦托吡酯加巴喷丁普瑞巴林非氨酯左乙拉西坦是唯一作用于突触囊泡SV2A蛋白的AED二、药代动力学-代谢和消除消除代谢非肝代谢肾脏清除左乙拉西坦在人体内代谢较少主要代谢途径：对乙酰胺基团的酶促水解(给药剂量的24%)。主要代谢产物：UCBL057，并非经由肝细胞色素P450同工酶途径代谢生成，代谢产物无药理活性。成人血浆半衰期：7±1小时不受给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg排泄：主要经肾脏排泄，约给药剂量的95%；在开始给药的48h内，累计排出的原型和代谢物分别占给药剂量的66%和24%。二、药代动力学--普宁可®注射剂较片剂起效更迅速左乙拉西坦口服与针剂1000mg后平均血药浓度-时间曲线图2013年在北京大学第一医院开展的一项单中心、开放性、随机自身对照、分组交叉的生物等效性研究，纳入24例中国健康受试者，受试者单剂量静注15min、45min左乙拉西坦注射液1000mg和单剂量口服原研左乙拉西坦片1000mg左乙拉西坦注射液人体生物等效性试验-统计分析报告左乙拉西坦浓度ug/ml时间/h三、产品信息【性状】本品为无色澄明液体【规格】5ml：500mg/支，4支/盒【适应症】成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的加用治疗在患者暂时无法应用本品口服制剂时，可替代使用。【禁忌症】对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用【用法用量】可应用于起始治疗。

口服和静脉给药转换无需逐步加药或减药，但每日剂量和给药次数需维持不变。本品只可静脉给药。给药时，需将推荐剂量的浓缩液稀释在100ml稀释溶剂中，再进行15分钟的静脉推注。三、产品信息-用法用量适用人群起始推荐剂量最大推荐剂量4-11岁的儿童和青少年(12-17岁)体重＜50kg10mg/kg，bid30mg/kg，bid儿童体重≥50kg500mg，bid1500mg，bid成人(≥18岁)和青少年(12-17岁)体重≥50kg500mg，bid1500mg，bid体重起始剂量(10mg/kg，每日2次)最大剂量(30mg/kg，每日2次)15kg每日2次，每次150mg每日2次，每次450mg20kg每日2次，每次200mg每日2次，每次600mg25kg每日2次，每次250mg每日2次，每次750mg50kg起每日2次，每次500mg每日2次，每次1500mg青少年和儿童推荐剂量三、产品信息-用法用量老年人（≥65岁）根据肾功能状况，调整剂量婴儿和小于4岁的儿童患者目前国内尚无充足的临床疗效和安全性资料肾功能损害的患者成人和儿童肾功能损害患者，根据肌酐清除率调整日服用剂量，有相应公式可算肝病患者对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，如果肌酐清除率＜60ml/min/1.73m2，日剂量应减半。孕妇及哺乳期妇女用药

如非必要，孕妇请勿应用左乙拉西坦。左乙拉西坦可以从乳汁中排除，所以，不建议患者在服药期间同时哺乳。三，产品信息-成人肾功能损害患者用法用量患者组肌酐清除率（ml/min/1.73m2）剂量和服用次数正常患者＞80每次500-1500mg，bid轻度异常50-79每次500-1500mg，bid中度异常30-49每次250-750mg，bid重度异常＜30每次250-750mg，bid正在进行透析的晚期肾病患者（1）-500-1000mg，每日1次（2）（1）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg（2）在透析后，推荐给与250-500mg追加剂量三，产品信息-儿童肾功能损害患者用法用量三、产品信息-不良反应本品静脉给药和口服给药的不良反应相仿。最常见的不良反应有头晕、嗜睡，头痛和体位性头晕。儿科应用汇总的安全性分析:除行为和精神方面不良反应发生率较成人高外，总的安全性和成人相仿。成人临床研究汇总的安全性数据表明，最常见的不良反应有嗜睡、乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。不良反应没有明显的剂量相关性。儿童（4-16岁）临床研究表明，最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、激越、食欲减退、乏力和头痛。四、产品信息-药物过量【药物过量】症状：嗜睡、激越、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷【药物过量处理】目前没有针对左乙拉西坦的特异性解毒剂。对药物过量的处理为对症治疗，可以包括血液透析。透析排出效果：左乙拉西坦60%，主要代谢产物74%。五、指南推荐指南推荐内容推荐等级2015ILAE1小儿癫痫局灶性发作levelA2013ILAE2成人部分性癫痫发作初始单药治疗levelA2015SIGN3成人局灶性癫痫发作单药治疗levelA育龄期妇女遗传性全面性癫痫可选levelD耐药癫痫局灶性发作和全面性发作添加治疗levelA老年癫痫患者局灶性发作起始治疗levelB2011专家共识4伴有乙肝的癫痫患者，无论肝功能是否正常，特发性全面性发作的首选用药左乙拉西坦；肝功能指标异常时，首选用药为左乙拉西坦；急诊室中的癫痫患者(不确定类型)首选左乙拉西坦；健康育龄期妇女，左乙拉西坦为全面性癫痫治疗首选药物2015癫痫指南5全面强直阵挛发作、肌阵挛发作、局灶性发作均推荐为一线用药，失神发作可考虑2015专家共识6新诊断癫痫患儿初始单药治疗一线用药，包括：全面性发作：强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作肌阵挛发作局灶性癫痫发作、局灶性继发全面性发作、多种类型发作、难以分型发作2017香港癫痫指南7单药治疗方面，左乙拉西坦的临床证据已经达到循证医学甲級水平；辅助治疗的应用方面，左乙拉西坦也是甲級水平疾病指南名称指南推荐颅脑创伤颅脑创伤后癫痫防治中国专家共识20171临床常用药物包括左乙拉西坦神经外科重症管理专家共识20132围手术期出现部分性发作、全身强直-阵挛发作可选左乙拉西坦脑肿瘤EANOguidelineforthediagnosisandtreatmentofanaplasticgliomasandglioblastoma20143优先选择左乙拉西坦：较传统药物的优势是缺乏药物相互作用，拥有好的耐受性、迅速起效、能够静脉给药High-gradeglioma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up20144优先使用左乙拉西坦、拉莫三嗪、普瑞巴林和丙戊酸盐神经外科重症管理专家共识20132已经癫痫发作的患者必要时可以联合用药，应避免使用酶诱导型AED，部分性发作、全身强直-阵挛发作可选左乙拉西坦NCCNclinicalpracticeguidelineinoncology-Centralnervoussystemcancers20175推荐使用非酶诱导的抗癫痫药物（左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯）；避免使用酶诱导的抗癫痫药物（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）脑血管病ICUManagementofAneurysmalSubarachnoidHemorrhage20136推荐预防性使用左乙拉西坦中国神经外科重症管理专家共识20132卒中后有癫痫患者应用AED进行治疗，部分性发作、全身强直-阵挛发作可选左乙拉西坦癫痫手术癫痫手术前后抗癫痫药物应用共识(试行）手术后1周内，由于同时应用多种其他药物，药物间的相互作用比较复杂，尽可能选择相互作用少的药物五、指南推荐六、产品特点-FAB普宁可®特征医患获益机制独特特异性唯一结合SV2A蛋白新型的AEDs里，满足医患未能满足的临床需求药动学好血浆蛋白结合率低于10%起效迅速，快速控制癫痫发作不通过肝脏代谢不损害肝功能，不影响其他药物代谢而改变血药浓度广谱强效抗癫谱广；起效迅速，可在6min终止癫痫发作，脑肿瘤术后癫痫无发作率＞90%，可改善认知能够防治多种类型癫痫发作，迅速减少病人痛苦，让更多患者获益安全性好不良反应少且轻医患安心，病人耐受性好、依从性高无临床意义的药物间相互作用不影响其他药物的血药浓度、疗效等，利于联合使用普宁可®特征医患获益使用方便每日2次用药次数少，方便耐受配制方便无需避光，加热等，在三种稀释液中均能稳定，不加重医护负担无需常规实验室监测节省减轻患者经济负担，病人依从性高序贯治疗剂型全面，便于序贯有口服制剂，可供病人需继续服用左乙拉西坦，避免药物转换产生新的不良反应个体差异无人种和个体差异医患安心指南推荐权威指南及专家共识一致推荐左乙拉西坦用于控制多种类型癫痫发作证据十足，可以放心使用；六、产品特点-FAB六、产品特点-FAB七、左乙拉西坦注射用浓溶液在临床实践中的应用一项德国进行的多中心、前瞻性、非干预、观察性研究共纳入95例使用左乙拉西坦注射液治疗的患者，93例最终进入疗效分析中位观察时间为10天，中位治疗时间为2天，56%的患者接受左乙拉西坦注射液治疗的时间超过2天患者及医生对于左乙拉西坦注射用浓溶液的有效性和耐受性，以及使用便利性进行评分七、临床应用---左乙拉西坦注射用浓溶液疗效确切，83%的患者停止发作454035302520151050非常好好满意有效无效37%41%5%8%9%医生对左乙拉西坦注射用浓溶液疗效满意度高达83%患者比例（%）七、临床应用---左乙拉西坦注射用浓溶液整体耐受性好，治疗满意度高6050403020100非常好耐受2%50%1%1%46%不耐受好满意患者比例（%）医生对耐受性的评价满意度高达83%6050403020100非常好耐受0%34%7%52%不耐受好满意患者比例（%）7%患者对耐受性的评价满意度高达86%七、临床应用----92%医生认同左乙拉西坦注射用浓溶液方便易用80706050403020100非常方便方便一般难非常难25%67%5%0%0%患者比例（%）医生对左乙拉西坦注射用浓溶液操作性的评价中，认同使用方便的比例高达92%

总结：理想的抗癫痫针剂疗效好安全性高药动学完美使用便利耐受性好不影响：意识、呼吸、肝功能、凝血系统无药物间相互作用、无刺激性等起效迅速，完全控制发作病人依从性高每日1-2次，不影响联合用药、无需血药浓度监测、口服序贯治疗血浆蛋白结合率低无活性代谢产物竞品信息与比较竞品信息目前国内抗癫痫药物口服制剂多，针剂少传统AEDs新型AEDs针剂苯巴比妥（PB）

丙戊酸（VPA）左乙拉西坦（LEV）口服

卡马西平（CBZ）氯巴占（CLB）氯硝西泮（CZP）非氨脂（FBM）乙琥胺（ESM）加巴喷丁（GBP）苯巴比妥（PB）拉莫三嗪（LTG）苯妥英钠（PHT）拉科酰胺（LCS）扑痫酮（PRM）左乙拉西坦（LEV）丙戊酸（VPA）奥卡西平（OXC）普瑞巴林（PGB）卢非酰胺（RUF）替加宾（TGB）托吡酯（TPM）氨己烯酸（VGB）唑尼沙胺（ZNS）中国抗癫痫协会.临床诊疗指南·癫痫病分册(2015修订版).人民卫生出版社.2015;21-22.

由于苯巴比妥副作用较大，神经外科使用较少，目前主要的市场为丙戊酸（一）用法用量比较左乙拉西坦丙戊酸负荷剂量不需要需要（20mg/kg）使用方式静脉推注静脉推注静脉滴注配制溶液体积100ml1-3支500ml/支（比清说明书）10-15ml最大浓度100mg/ml100ml、250ml、500ml输液泵选择或100、250ml最大浓度100mg/ml时间15min3-5min(速度≤10mg/kg/min)100ml/q8h，1h滴完用输液泵的话24h使用数量2-6支3支3支-4支有效浓度约10mg/l40-100mg/l，200mg/l（中毒浓度）是否需单通道否是（二）抗癫痫谱比较左乙拉西坦苯巴比妥苯妥英钠丙戊酸钠拉莫三嗪卡马西平托吡酯失神肌阵挛强直或失张力局灶性全面强直阵挛左乙拉西坦抗癫谱广，对儿童的所有发作类型均有效，并且是儿童局灶性发作推荐的一线用药（A级）2,3中国抗癫痫协会.临床诊疗指南·癫痫病分册(2015修订版).人民卫生出版社.2015;33-34.新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识，2015.WilmshurstJM,etal.Epilepsia,2015Aug;56(8):1185-97.添加的AEDs已有的AEDs卡马西平拉莫三嗪左乙拉西坦奥卡西平苯巴比妥苯妥英钠托吡酯丙戊酸左乙拉西坦00-NA00NA0苯巴比妥卡马西平

拉莫三嗪

0H-奥卡西平

AI苯妥英钠

托吡酯

丙戊酸

丙戊酸卡马西平-E

拉莫三嗪

00苯巴比妥

苯妥英钠

托吡酯

-（五）药物间相互作用---AEDs左乙拉西坦和其他任意抗癫痫药可以联合应用，增强效果药物分类丙戊酸对其他药物的影响精神类药神经阻滞剂增强其他精神药物的药效，建议作临床监控并适当调整剂量单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药苯二氮卓类药抗病毒药齐多夫定提高其血浆浓度，加强毒性作用麻醉药丙泊酚增加其血液浓度，联用时降低丙泊酚剂量抗肿瘤药替莫唑胺其清除率轻度降低（有统计学意义）顺铂提高其血药浓度依托泊苷提高其血药浓度心血管系统用药维拉帕米尼莫地平联合用药可能增加尼莫地平50%的血浆浓度（五）药物间相互作用---VPA对其他药物其他药物对丙戊酸的影响（AEDs）苯妥英降低丙戊酸血浆浓度，联用需调整剂量苯巴比妥卡马西平非尔氨脂联用，丙戊酸清除率降低22%-50%，因此增加丙戊酸的血浆浓度，监控丙戊酸剂量苯妥英/苯巴比妥联用，丙戊酸代谢产物水平可能增加，因此患者应仔细监测高氨血症（五）药物间相互作用---其他药物对丙戊酸药物分类其他药物对丙戊酸的影响抗寄生虫甲氟喹会增加丙戊酸的代谢，并有引发惊厥的作用：因此联合治疗时可出现癫痫发作抗血小板蛋白结合力高的药物（如阿司匹林）游离形态的丙戊酸钠血浆浓度上升抗凝药依赖维生素K的抗凝药（如华法林）要密切监测凝血酶原比率治疗溃疡西咪替丁丙戊酸的血浆浓度上升（抑制肝脏代谢结果）抗生素红霉素碳青霉烯类抗生素帕尼培南、美诺培南、亚胺培南等可引起丙戊酸在血液中的浓度降低，在2天内减少60%-100%,有时可引发惊厥抗结核病药利福平可能降低丙戊酸的血药浓度，导致疗效降低异烟肼可能增加丙戊酸的浓度抗肿瘤药顺铂降低丙戊酸的浓度甲氨蝶呤降低丙戊酸的浓度抗抑郁药舍曲林可能增加丙戊酸的浓度

激素类避孕药可能增加丙戊酸的清除降低丙戊酸的浓度约20%（五）药物间相互作用--其他药物对丙戊酸（六）副作用比较药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响左乙拉西坦头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征较少无报告FDA妊娠安全分级C级苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹（见于儿童）、攻击行为、记忆力下降少见皮肤粗糙、性欲下降、突然停药可出现戒断症状，焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝炎FDA妊娠安全分级D级能透过胎盘屏障，可发生新生儿出血丙戊酸钠震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征肝毒性（尤其在2岁以下的儿童）、血小板减少、急性胰腺炎（罕见）、丙戊酸钠脑病FDA妊娠安全分级D级能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形及新生儿出血.（七）禁忌症比较药物禁忌症左乙拉西坦对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用丙戊酸钠急性肝炎慢性肝炎有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏者肝卟啉合用甲氟喹、贯叶连翘提取物已知患有基因编码线粒体酶聚合酶γ的核基因突变引起的线粒体疾病已知患有尿素循环障碍疾病的患者苯巴比妥肝、肾功能不全呼吸功能障碍卟啉病患者对本品过敏特殊人群类型全面性发作部分性发作首选一线首选一线健康育龄期妇女LEV

、LTGLEV

、LTGTPMLTGLEV、LTG、OXC、TPM计划受孕并哺乳LTGLEV

、LTGLTGLEV、LTG不伴有其他系统疾病的老年癫痫患者--LTG、OXCLEV、LTG、OXC、TPM、CBZ、VPA伴有其他系统疾病的老年癫痫患者--LEV、LTG、OXC、TPMLEV、

LTG、OXC、TPM学龄期儿童LTGLEV、LTGLTG、OXCLEV、LTGOXC、VPA、CBZ2011《抗癫痫药物应用专家共识》备注：LEV-左乙拉西坦；LTG-拉莫三嗪；TPM-托吡酯；OXC-奥卡西平；VPA-丙戊酸；CBZ-卡马西平（八）特殊人群的AEDs治疗80859095100105P=0.62P<0.001对照组左乙拉西坦组丙戊酸组总体发育得分的均值和95%ClShallcrossR，etal.研究显示左乙拉西坦宫内暴露不增加儿童早期认知功能发育延迟风险回顾了使用左乙拉西坦对主要先天畸形（MSMs）的影响结果表明妊娠期患者使用左乙拉西坦，其后代的总体先天畸形为2.2%，如果排除胎记、轻微异常等，儿童的MSMs为1.7%，与普通人群相比没有明显增加（1-3%）左乙拉西坦不增加畸形风险和早期认知功能发育延迟风险80859095100105P=0.62P<0.001总体发育得分的均值和95%ClShallcrossR，etal.研究显示左乙拉西坦宫内暴露不增加儿童早期认知功能发育延迟风险回顾了使用左乙拉西坦对主要先天畸形（MSMs）的影响结果表明妊娠期患者使用左乙拉西坦，其后代的总体先天畸形为2.2%，如果排除胎记、轻微异常等，儿童的MSMs为1.7%，与普通人群相比没有明显增加（1-3%）常用针剂左乙拉西坦丙戊酸钠苯巴比妥疗效新型AEDs与传统AEDs疗效相当左乙拉西坦控制颅脑外伤癫痫发作，与苯妥英钠疗效相当左乙拉西坦控制脑肿瘤、aSAH癫痫发作，SE与丙戊酸疗效相当控制急性癫痫发作，左乙拉西坦与苯巴比妥疗效相当安全性对肝酶的影响不经肝脏代谢具有肝酶抑制作用具有肝酶诱导作用临床意义间的药物相互作用无药物相互作用风险高药物相互作用风险高不良反应轻微，患者安全耐受，如头晕、头痛、嗜睡、行为变化等肝功能异常、血小板减少可导致严重不良反应：高氨血症相关的急性脑病风险、胰腺炎、肝功能衰竭风险深度镇静、呼吸抑制、低血压等禁忌症成分和辅料过敏１、成分和辅料过敏２、急、慢性肝炎：个人或家族有严重肝炎病史，尤其是与药物相关的严重肝炎史３、肝卟啉４、合用甲氟喹、贯叶连翘提取物１、肝、肾功能不全２、呼吸功能障碍３、卟啉病患者４、对本品过敏便利性实验室检查无肝功能、血常规、血氨药物浓度监测使用次数每日2次每日4次每日1次是否需单通道否是否总结：与临床常用针剂比疗效确切、安全性更好、使用便利市场策略目标科室目标患者患者类型神外围术期癫痫手术创伤肿瘤脑血管其他神经ICU术后与神经急症神内神外包括的疾病神内非手术SE脑炎相关seizure急性反复性癫痫发作脑血管相关seizure其他儿科相关疾病急症期或围手术期颅内感染SE急性反复性癫痫发作神外围手术期急诊相关急症疾病神内、神外疾病、儿科癫痫患者无法口服时因某些其他原因，无法继续口服抗癫痫药物目标科室与目标患者(一)癫痫史术前有癫痫病史者术后或伤后易发癫痫(二)颅脑外伤持续昏迷>30min或记忆丧失>12h，GCS≤12，蛛网膜下腔出血，颅内出血或血肿，凹陷骨折，脑挫裂伤，开放颅脑外伤，火器伤，广泛轴突伤，脑干伤(三)脑肿瘤特别是神经上皮肿瘤、脑膜瘤、脑转移瘤等(四)脑血管病自发性蛛网膜下腔出血、脑内血肿、脑动脉瘤、脑动静脉畸形(五)其他脑脓肿、寄生虫等(六)部位幕上较幕下多见，幕上以额、顶、颞叶好发(七)手术持续时间手术时间>4h者较<4h者易发癫痫(八)静脉损伤侧裂静脉，额顶叶回流至矢状窦静脉，labbe静脉等受损，术后易发生早期癫痫(九)脑水肿或颅内压增高(十)术后出血或感染特别见于蛛网膜下腔出血、细菌性脑膜炎等(十一)抗癫痫药物血药浓度因个体差异致常规剂量抗癫痫药应用后，虽然达到有效血药浓度范围，但未达到该病人控制癫痫的有效浓度目标患者-围手术期癫痫的高危因素推广信息（一）疗效与预后（短期使用）与丙戊酸、苯巴比妥相比对意识的影响LEV不影响意识，PB会影响意识，丙戊酸可能会影响药物相互作用LEV无，VPA和PB多（抗癫痫与非抗癫痫）禁忌症VPA和PB的禁忌症便于联合百搭药特殊人群孕妇、产妇、生育潜力妇女、哺乳妇女、老年患者、肾功能不好的需要调整剂量、2岁以下儿童、呼吸抑制的患者、血流动力学不好患者、输液体积的限制（神外输液体积限制在2L/D、儿童、肾衰少尿期）；肝功能不好、肝移植使用便利性最便利的：无需负荷剂量、无需大体积、无需单通道、无需考虑药物相互作用、三种液体配制、无需泵共患或伴发病患者LEV不影响共患病和伴发病的治疗，但注意有焦虑抑郁、行为激越的患者；无肝损、无呼吸抑制、不影响血压、不恶化认知（可改善认知）、不导致胎儿畸形、不增加体液负担、不导致凝血功能异常序贯的优势重叠期增加药物不会增加新的副作用耐受期避免血药浓度波动带来的癫痫发作对意识的影响LEV不影响意识，PB会影响意识，丙戊酸可能会影响。药物相互作用LEV无，VPA和PB多（抗癫痫与非抗癫痫）禁忌症VPA和PB的禁忌症便于联合百搭药特殊人群孕妇、产妇、生育潜力妇女、哺乳妇女、老年患者、肾功能不好的需要调整剂量、2岁以下儿童、呼吸抑制的患者、血流动力学不好患者、输液体积的限制（神外输液体积限制在2L/D、儿童、肾衰少尿期）；肝功能不好、肝移植使用便利性最便利的：无需负荷剂量、无需大体积、无需单通道、无需考虑药物相互作用、三种液体配制、无需泵