指南解读及MTX应用(注释)

《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》解读甲氨蝶呤指南推荐唯一1A级单药处方药物目录一、《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》解读及亮点分析二、甲氨蝶呤的特性及临床应用RA的自然病程Severity(arbitraryunits)0病程(年)51015202530EarlyRAIntermediate Late炎症关节损害残疾Graph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol2001;28:881–886Photo:Copyright©AmericanCollegeofRheumatology.早期治疗RA可显著降低疾病活动度FCBreedveld,etal.AnnRheumDis.2004(63):627-633RA改善病情药物（DMARD）对疾病进程的影响开始DMARD治疗首个症状首次风湿科就诊开始X线改变无治疗治疗开始晚治疗开始早理想状态时间进展改善病情药物（DMARDs）可在任何时点干扰疾病进程，降低疾病自然进展的趋势速度理想状态下最好在发生损害前就应及早诊断和治疗目标治疗组比经验治疗组对疾病活动度的控制更好EULAR2009RA的达标治疗：Treat-to-target与Tightcontrol治疗目标：缓解或低疾病活动度20102012欧洲抗风湿病联盟发表达标治疗指南更新列出4项基本原则以及10条相关推荐明确治疗目标为临床缓解并建议密切监测病情ACR指南2012版EULAR指南2013版20132014EULARRA达标治疗指南2016美国风湿病学会发表ACR指南2015版重新调整指南的表述结构整合达标治疗的管理理念更新生物制剂与小分子内容更新激素在诊疗中的应用2017欧洲抗风湿病联盟发表EULAR指南2016版更新指南推荐的内容纳入ACR/EULAR缓解标准调整关于激素的使用推荐把治疗成本纳入推荐考量2018亚洲:0.04–0.55%南欧:0.18–0.68%北欧:0.43–0.81%南美:0.2%北美:1.07–1.6%中国:0.2–0.93%我国有3–12百万患者RA的世界患病情况LiR,etal.Rheumatology2012;51:721–29ZengQYetal.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R17类别性别（男/女）5201/20298（20.4%/79.6%，1:4）发病年龄（岁）45.1确诊年龄（岁）47.4入组年龄（岁）52RF/CCP阳性率83.3%患者发病年龄平均为45.1岁，首次发病至确诊时间约为2.3年，进入该注册系统时，患者的平均患病时间为6.9年CREDIT项目资料：患者一般资料达标率17.2%2004、2010中国RA诊疗指南发表与更新2010版中国指南已无法适应当前国内RA诊断治疗发展水平形成方法存在不足研究证据不够充分风湿专科长足进步诊疗手段显著进展CREDIT项目的推进我国RA数据的积累2018中国RA诊疗指南制定的方法和步骤指南注册与计划书撰写发起和制定：中华医学会风湿病学分会方法学与证据支持：GRADE中国中心/兰州大学循证医学中心指南设计与制定步骤：2014年《世界卫生组织指南制订手册》，2016年中华医学会制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序成立指南工作组填写利益冲突声明临床问题的遴选和确定证据的检索国际实践指南注册平台注册号IPGRP-2017CN027多学科专家工作组：风湿免疫科、影像科、循证医学专家协作，分为指南专家小组和证据评价与分级小组指南工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接相关的利益冲突指南主要作用之一是解决一线临床医生遇到的诊疗问题，第一轮搜集68个临床问题和90个结局指标，第二轮形成47个临床问题和10个结局指标，临床问题和结局指标按重要性分别分为1-7分和1-9分检索Medline、Embase、CochraneLibrary、Epistemonikos、CBM、万方和CNKI数据库，纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析，检索UpToDate、DynaMed、CBM、万方和CNKI数据库，纳入原始研究(包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等)，截止2018年1月25日证据的评价初步形成9条推荐意见一轮德尔菲法一轮专家共识会一轮反馈问卷调查最终形成10条推荐意见中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.2018中国RA诊疗指南推荐意见推荐意见证据等级1RA的早期诊断对治疗和预后影响重大，临床医师需结合患者的临床表现、实验室和影像学检查做出诊断。建议临床医师使用1987年ACR发布的RA分类标准与2010年ACR/EULAR发布的RA分类标准做出诊断。1A2B2建议临床医师根据RA患者的症状和体征，在条件允许的情况下，恰当选用X线、超声、CT和磁共振成像（MRI）等影像技术。2B3RA的治疗原则为早期、规范治疗，定期监测与随访。RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗，最终目的为控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量1A1B4对RA治疗未达标者，建议每1~3个月对其疾病活动度监测1次；对初始治疗和中/高疾病活动者，监测频率为每月1次；对治疗已达标者，建议其监测频率为每3~6个月1次。2B2B2B5RA治疗方案的选择应综合考虑关节疼痛、肿胀数量，ESR、CRP、RF及抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）的数值等实验室指标。同时要考虑关节外受累情况；此外还应注意监测RA的常见合并症，如心血管疾病、骨质疏松、恶性肿瘤等。1B1B2018中国RA诊疗指南推荐意见推荐意见证据等级6RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用。存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。1A1B7单一传统合成DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs进行治疗；或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs进行治疗；或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。2B2B2B8中/高疾病活动度的RA患者建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。治疗过程中应密切监测不良反应。不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素。2B1A9RA患者在使用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs治疗达标后，可考虑对其逐渐减量，减量过程中需严密监测，谨防复发。在减量过程中，如RA患者处于持续临床缓解状态1年以上，临床医师和患者可根据实际情况讨论是否停用2C2C10建议RA患者注意生活方式的调整，包括禁烟、控制体重、合理饮食和适当运动2CRA诊疗流程RA诊疗流程20102018更新亮点指南内容与制定方法介绍国际疾病诊断分类标准与治疗药物按照循证临床实践指南制定的方法与步骤，基于当前最佳证据，平衡干预措施的利与弊，给出推荐意见和等级方法更科学临床更实用治疗目标RA的治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预后RA的治疗目标示达到疾病缓解或低疾病活动度，并最终目的为控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量治疗目标更明确治疗原则早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则早期、规范治疗，定期监测与随访规范治疗评估时间未给出未达标者，建议每1~3个月对其疾病活动度监测1次及时调整治疗，减缓疾病进展合并不良预后因素积极治疗，考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用单药治疗失败后，特别对于预后不良因素的患者，使用一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs；或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs协助医师确定最佳治疗方案治疗药物DMARDs仅为传统合成DMARDs药物DMARDs药物的概念包括传统、生物制剂或靶向合成（JAK抑制剂）DMARDs等多类托法替布为二线治疗方案，与生物制剂地位相当托法替布强效治疗RA，提供更多治疗选择指南更新要点与亮点指南亮点1：RA的治疗目标是达标控制推荐意见：RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标控制（1B）。尽管RA无法根治，但通过达标治疗（treat-to-target）可有效缓解症状和控制病情。缓解低疾病活动度DAS28≤2.6≤3.2CADI≤2.8≤10SDAI≤3.3≤112018中国RA指南治疗目标注：基于评估工具进行疾病活动度的评价也存在一定局限性，有研究显示，关节肿胀的RA患者即使DAS28≤2.6，仍会发生进一步的关节损害。2011年，ACR和EULAR推出下述缓解标准：压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白（CRP）水平及患者对疾病的整体评价均≤1，由于其特异度较高，便于评价和记忆，因此已逐渐在临床实践中采用，但其达标率较低。故临床医师可根据实际情况选择恰当的评估标准。指南亮点2：早期、规范治疗，定期监测与随访RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用（1A）。甲氨蝶呤是RA治疗的锚定药存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶（1B）Methotrexateasthe"anchordrug"forthetreatmentofearlyrheumatoidarthritisClinExpRheumatol,2003,21(5Suppl31):S179-S185MTX单药治疗对于RA患者是有效的Kaplan-Meiersurvivalanalysisforthediagnosisofrheumatoidarthritis(RA).Themethotrexate(MTX)groupisindicatedbythebrokenline,theplacebogroupisindicatedbythesolidline,anddropoutsareindicatedbycircles.Hazardratios(HRs)and95%confidenceintervals(95%CIs)indicatetheriskofdevelopingRAduringthestudyintheplacebogroupversustheMTXgroup.Totalgroup(n110)(HR1.7[95%CI0.99–3.01],P0.04).MTX组安慰剂组ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.56,No.5,May2007,pp1424–1432DOI10.1002/art.22525PincusT,etal.BullHospJtDis.2013;71(Suppl1):S9-19JinS,etal.ArthritisResTher.2017;19(1):251我国MTX的“锚定药”地位有待巩固和加强QUEST-RA数据库各国平均MTX使用率83%CREDIT登记数据库中国MTX使用率58%药物名称患者数（百分比）MTX14844（58.2%）LEF11604（45.5%）SASP1180（4.6%）口服激素9070（35.6%）雷公藤4613（18.1%）羟氯喹7793（30.6%）生物制剂2248（8.8%）DMARDs联合治疗:MTX+HCQMTX+LEFMTX+SSZHCQ+SSZMTX+艾拉莫德MTX+TIIMTX+HCQ+SSZMTXRA的金标准药物RA联合治疗的基石药物贯穿RA治疗的背景药物

DMARDs联合治疗仍未达标者一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs或联合一种靶向合成DMARDAnti-TNFadalimumabInfliximabetanerceptcertolizumabgolimumabNon-TNFTocilizumabJAK（Januskinase）抑制剂托法替布中/高疾病活动度的RA患者建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状，不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素。2018中国类风湿关节炎诊疗指南.中华内科杂志.2018;57(4):242-51.中/高疾病活动度RA患者csDMARDs+小剂量短疗程糖皮质激素（密切监测不良反应）单用糖皮质激素长期大剂量糖皮质激素生物制剂/靶向合成DMARDs减量、停药达标后生物制剂DMARDs减量的复发率低于直接停药者，与不减量者的复发率相当；有1/3~1/2的RA患者在停药后1年内仍处于临床缓解或低疾病活动度；停用靶向合成DMARDs者的疾病活动度总体高于非停药者，但同时有37%的患者停药后1年内未复发。如果RA患者处于持续临床缓解状态1年以上，临床医师可根据患者病情、用药情况，以及患者的经济状况等，与患者讨论是否停用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs。初治RA：考虑到DMARDs起效时间长及不良反应的发生情况，建议每个月监测1次；确有困难者，每3个月监测一次。RCT研究显示，每个月监测1次并调整用药，相对于每3个月进行1次监测，可进一步降低疾病活动度，延缓放射学进展，提高机体功能和生活质量。中/高疾病活动度患者3个月内即可出现明显的关节损害进展，建议监测频率为每月1次。对治疗已达标者，其监测频率可调整为每3~6个月1次。定期监测、随访中国RA诊疗领域的全新里程碑2018更新采纳严密监测和达标治疗原则加入影像学技术的选择和推荐明确了糖皮质激素的使用原则国际先进理念融合中国国情结合了中国真实世界的证据基层与专科兼顾，可操作性强二、甲氨蝶呤的特性及临床应用MTX

代谢产物多聚谷氨酸抑制AICAR转甲酰酶，最终使腺苷水平升高抑制二氢叶酸还原酶，减少具有T淋巴细胞毒性作用的多胺物质抑制二氢叶酸还原酶（四氢叶酸合成的限速酶），从而抑制嘌呤和嘧啶生物合成，干扰DNA的合成123MTX的作用机制MTX临床应用的历程1947年——叶酸类似物（氨喋呤），治疗儿童ALL1950年——甲氨蝶呤，主要用于白血病1956年——甲氨蝶呤，用于绒毛膜癌1988年——FDA批准用于RA2002年——FDA批准用于Crohn病MTX临床应用范围恶性肿瘤自身免疫性疾病类风湿关节炎肌炎/皮肌炎银屑病Crohn病其他….终止妊娠与米索前列醇联合使用KhanZA,TripathiR,MishraB.Methotrexate:adetailedreviewondrugdeliveryandclinicalaspects.Expertopinionondrugdelivery.2012;9(2):151-69.MTX用药途径胃肠内口服：最常用但受胃酸及酶的降解、肝清除、食物影响胃肠外肌肉注射静脉注射生物利用度更高局部关节腔注射鞘内注射全身副作用少MTX临床应用剂量≥500mg/m2恶性肿瘤短期应用大剂量恶性肿瘤短期应用中等剂量<50mg/m2免疫系统疾病长期服用小剂量MTX用法——

onceweeklyORdaily分组例数MTX服用方法Group1101口服2.5mgqd×6dGroup2101口服15mgqwMTX用法——onceweeklyORdaily有效性：每周一次效果优于每日应用副作用：肝酶升高每周一次少见胃肠道副作用每日少见MTX用法——为何一周一次还能维持疗效MTX半衰期8h，24h血清中检测不到MTXMTX重要代谢产物多聚谷氨酸，存在于多种组织中，包括肝脏、红细胞和脂肪组织，持续数周-数月可解释抗炎起效慢、每周给药及抗炎作用时间长MTX在RA中的应用——与其他DMARDs比较FavalliEG,BiggioggeroM,MeroniPL.Methotrexateforthetreatmentofrheumatoidarthritisinthebiologicera:stillan"anchor"drug?Autoimmunityreviews.2014;13(11):1102-8.结论：MTX有效性或副作用均优于或等于其他DMARDsMTX在RA中的应用——与生物制剂的联合FavalliEG,BiggioggeroM,MeroniPL.Methotrexateforthetreatmentofrheumatoidarthritisinthebiologicera:stillan"anchor"drug?Autoimmunityreviews.2014;13(11):1102-8.MTX仍作为RA一线治疗药物，无论是单药还是联合其他DMARDs，包括生物制剂。建议生物制剂联合MTX，不推荐生物制剂单药治疗。MTX在RA中的应用2001年美国某中心232例RA患者82.8%首选MTX89.2%应用MTXContemporarydiseasemodifyingantirheumaticdrugs(DMARD)inpatientswithrecentonsetrheumatoidarthritisinaUSprivatepractice:methotrexateastheanchordrugin90%andnewDMARDin30%ofpatients.TheJournalofrheumatology，2002，29，12，2521-4.1975年-1988年应用很少，<10%治疗RA的锚定药物（anchordrug)MTX在RA中的应用——不良反应发生率高，30%-60%7%-30%在MTX应用的第一年因不良反应而中断治疗不良反应：恶心、食欲减退、胃肠道不耐受血细胞减少肺毒性肝功能异常……如何降低RA治疗中MTX的不良反应MTX作用机制：抑制四氢叶酸的合成MTX所致的副作用，如胃肠道不耐受模拟叶酸缺乏的表现叶酸补充可降低MTX所致的不良反应吗？关于叶酸补充的剂量、时间6例RA，1例PsAMTX（7.5-12.5mg/w）至少6个月，病情稳定亚叶酸钙15mg×3d（45mg/w），MTX服用后4-6小时服用，连续应用4周副作用：减少MTX胃肠道及其他毒性反应治疗效果：7例病情加重，停用亚叶酸钙后，病情好转ArthritisandRheumatism,Vol.31,No.7(July1988)大剂量叶酸补充可抵消MTX有效性关于叶酸补充的剂量、时间双盲、安慰剂对照试验，32例RA患者，观察6个月MTX

<15mg/w，平均7.5mg/w叶酸1mg/d口服15例出现不良作用，2/3在安慰剂组，1/3叶酸组安慰剂组4例因不良反应停用MTX，叶酸组无1例停用MTX结论：叶酸1mg/d在小剂量MTX治疗RA中可减少MTX副作用，且不影响疗效ArthritisandRheumatism,Vol.33,No.1(January1990)关于叶酸补充的剂量、时间AnnInternMed.1994;121:833-841.79例RA，分三组安慰剂叶酸5mg/w叶酸