血浆n端脑钠肽原对西地那非联合辛伐他汀治疗女性肺动脉高压患者疗效的评估

血浆n端脑钠肽原对西地那非联合辛伐他汀治疗女性肺动脉高压患者疗效的评估

动脉高压是一种复杂的疾病，病因复杂，疾病隐蔽，进展快，预后差。近年来，治疗取得了实质性进展。动脉高压患者还有选择抗血管高压药物和抗血管压缩剂等药物，但仅靠药物治疗很难达到正常的血流动力学指数和运动强度。为了进一步改善患者的症状和预后，联合治疗已成为研究的重点。动物实验表明,西地那非联合辛伐他汀较西地那非单药具有更好疗效,然而尚未见临床研究报道。脑钠肽在左心功能不全中的研究日益广泛,最近多项临床研究发现,在原发性或继发性肺动脉高压及右室压力与容量负荷增加的情况下,血浆脑钠肽水平亦明显升高,已有研究证实N端脑钠肽原(NT-pro-BNP)与肺动脉压力关系密切,可用于肺动脉高压的早期诊断及预后评估。本实验旨在探讨血浆NT-pro-BNP对西地那非联合辛伐他汀治疗女性肺动脉高压患者疗效的评估情况。1对象和方法1.1静息状态下右室收缩压及排外伴严重并发症2006-01-2010-1期间在我院心内科、风湿免疫科和呼吸科住院的女性肺动脉高压患者115例,包括系统性红斑狼疮(SLE)52例,多发性肌炎(DM)13例,原发性干燥综合征(pSS)10例,混合型结缔组织病(MCTV)8例,原发性肺动脉高压(pPAH)11例,慢性肺动脉栓塞(cPE)14例,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)7例。经彩色超声心动图测量静息状态下右室收缩压(RVSP)≥60mmHg(1mmHg=0.133kPa),排外①伴严重阻塞性肺部疾病:第1秒用力呼气容积(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值<0.5或肺总量低于正常预计值的60%;②恶性肿瘤;③严重心律失常;④严重冠心病,不稳定型心绞痛,6个月内发生过心肌梗死;⑤血压<90/60mmHg或血压>170/110mmHg;⑥并发严重左室功能不全[左室射血分数(LVEF)<50%];⑦先天性心脏病;⑧近期(3个月内)使用过前列腺素衍生物(如依前列醇)、内皮素受体拮抗剂(如波生坦)、L-精氨酸及正在使用硝酸盐类血管扩张剂的患者;⑨肝、肾功能异常;⑩色素视网膜病变;(11)妊娠及哺乳期妇女。本研究通过我院医学道德伦理委员会审批同意,经患者本人同意并签署治疗同意书。1.2辛伐他汀治疗将115例肺动脉高压患者随机分为西地那非联合辛伐他汀治疗组(A组)38例、西地那非单药治疗组(B组)37例、传统治疗组(C组)40例。A组给予西地那非50mg,每日3次,辛伐他汀40mg,每日1次;B组予西地那非50mg,每日3次;C组仅给予吸氧、强心、利尿、扩血管、抗凝等传统治疗,疗程均为12周。各患者根据其病情需要继续进行原发病的治疗,并根据其心肺功能情况使用强心、利尿、抗凝等常规治疗。枸橼酸西地那非(商品名:万艾可,SildenafilCitrateTablets)由美国辉瑞公司生产;辛伐他汀(商品名:舒降之,SimvastatinTablets)由英国默沙东公司生产。试验期间严禁使用硝酸酯类扩血管药物,严密监测药物不良反应的发生。1.3心动图检查及测量指标以下各试验参数均于12周疗程开始前及结束后3d内测定完成。血浆NT-pro-BNP的测定:抽取实验前后患者空腹外周静脉血3ml,注入含有依地酸钠(EDTA)的试管中混匀,迅速4℃3000r/min离心10min,取血浆,用ELISA法测NT-pro-BNP浓度,操作按试剂盒(美国BIOMEDICA公司)说明进行。超声心动图检查:使用彩色超声心动图仪(ViVidT型,GE公司制造,探头频率2.4MHz)测定RVSP间接获得肺动脉压力大小。通过连续多普勒和简化的Bernoulli方程△P=4V2,由三尖瓣返流的最大速度(V)计算出跨瓣压差(△P),再结合右房压(RAP),通过公式RVSP=RAP+△P计算出RVSP。多项研究表明此法测得的肺动脉压力与右心导管检查结果显著相关,相关系数(r)0.76～0.95。同时测量右室内径(RV)、左室舒张末内径(LVEDd)、二尖瓣舒张早期最大血流速度(E)与舒张晚期最大血流速度(A)的比值(E/A)、射血分数(EF)值,并排外其他心脏结构异常,所有研究对象的超声心动图检查均由同一医师完成。肺功能测定:采用Vmax229型肺功能仪检测受试者肺通气功能,主要观察指标为FEV1/FVC。6min步行试验:6min步行试验(6-MWT)是评价肺动脉高压患者活动能力的客观指标,主要适用于测量患者对于医疗干预的反应。根据6-MWT指南(ATS,2002)具体方法实施。正式测试前受试者取坐位,操作人员先测量受试者血压、脉搏、呼吸、SaO2,用Borg量表评价患者基线呼吸困难和疲劳情况,要求患者在平直走廊里尽可能快地行走6min,试验后记录Borg呼吸困难和疲劳水平,测量SaO2和脉率,记录步行的圈数,计算6min的步行距离。步行试验应在末次服药后6～14h进行。明尼苏达心力衰竭生活问卷评分:明尼苏达心力衰竭生活问卷(MLHFQ)是明尼苏达大学医学院内科医生和护士于1984年设计的、用于评价心力衰竭患者病情和治疗效果的个人生活质量调查。问卷通过评估患者的身体症状、精神心理症状以及心力衰竭对患者生理和社会功能的影响,针对性地对患者生理、精神、情感和社会性等方面的生活质量进行评分。1.4统计学处理方法所有数据均通过SPSS13.0统计软件处理和分析。所有计量资料以x¯±sx¯±s表示,计量资料2组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,用直线相关分析法对变量之间的相关性进行研究。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1各组患者的基本临床资料比较各治疗组患者基本临床资料见表1,其中,年龄、体质指数(BMI)、LVEF、LVEDd各组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.23治疗前后b组的fvc评分与C组相比,A、B组NT-Pro-BNP水平、RVSP及MLHFQ评分治疗后明显下降,FEV1/FVC及6-MWD较治疗前明显增加,且A组变化较B组更加显著;治疗后,A、B组右室内径缩小、FEV1增加及动脉血氧分压(PaO2)提高,但A组并未显示出额外获益;治疗后,C组PaO2提高,MLHFQ评分降低,余指标无明显变化。治疗前后LVEDd、E/A及EF值均无明显变化。见表2。2.3mlhfq评分与pa机构及其相关性分析血浆NT-Pro-BNP水平与RVSP呈正相关(r=0.72,P=0.003),与MLHFQ评分成正相关(r=0.47,P=0.007),与PaO2呈负相关(r=-0.57,P=0.013),与6-MWD亦呈负相关(r=-0.61,P=0.004),而与RVd、FEV1、FEV1/FVC无相关性。3不同联合治疗组nt-pro-bnp的临床使用效果西地那非是一种肺血管高选择性的磷酸二酯酶-5抑制剂,它通过增加内皮细胞一氧化氮释放及抗增殖、抗氧化等作用舒张肺血管、降低肺循环阻力、改善心肺功能,已被美国FDA正式批准为治疗肺动脉高压药物;辛伐他汀因具有对血管平滑肌和心肌细胞的抗增殖、抗炎作用及改善内皮细胞功能而被视为治疗肺动脉高压的备选药物。目前对于肺动脉高压患者治疗效果的评价手段有限,除血流动力学指标测定(如右心导管及心脏超声检查)、运动耐力(如6-MWT)及症状评估(如MLHFQ、WHO或NYHA分级)外,尚缺乏血液生化指标作为参考。本实验中,西地那非联合辛伐他汀较西地那非单用能更有效地降低肺动脉压力、改善肺功能、提高活动耐力及生活质量;相应地,联合治疗组NT-pro-BNP水平的下降较单药治疗组更显著。将NT-pro-BNP与多个变量进行相关性分析后发现,NT-pro-BNP与血流动力学参数、运动耐力、静息血氧浓度及症状评分等目前临床常用的疗效评价指标有着良好的相关性,表明NT-pro-BNP可作为一项简易、无创、可靠的血清学指标,用于评价西地那非联合辛伐他汀对肺动脉高压的治疗效果。肺动脉高压的发展通过神经内分泌机制激活并促使心肌细胞释放脑钠肽,肺动脉高压引起的右室压力和容量负荷增加也是脑钠肽分泌的重要原因,另外,低氧也参与了其分泌。脑钠肽通过其直接的血管舒张作用降低肺动脉阻力及利钠作用减轻容量负荷过重及右心衰竭。研究发现,NT-pro-BNP水平与肺动脉高压的血流动力学参数、肺动脉压及肺功能的严重程度有关,还与右房收缩和右室舒张末容量和其收缩功能强烈相关,其浓度随右室结构和功能的变化而变化。在应用肺血管扩张药后肺功能和血流动力学指标改善,NT-pro-BNP水平也随之降低,而在肺动脉高压完全代偿的情况下,NT-pro-BNP水平可能正常。多项研究亦证实,NT-pro-BNP水平与WHO级别、6-MWD及血氧浓度有直接关系,说