肝移植术中凝血因子的变化及补注纤维蛋白原对凝血功能的影响

肝移植术中凝血因子的变化及补注纤维蛋白原对凝血功能的影响

肝脏手术仍然是治疗外伤性肝损伤和肝肿瘤的主要手段，尤其是肝叶切除术，是核电站肝癌的重要治疗措施。随着器官获取和保存方法的进步、外科手术技术的革新以及新的免疫抑制剂的应用,肝移植为许多终末期肝病患者带来希望。但肝外科术后并发腹腔内出血的比率达1%～3%,而且我国肝细胞癌合并肝硬化者占85%～90%,术后有发生凝血功能异常的倾向,探索改善术后凝血功能的手段显得尤为重要。本文旨在研究凝血因子在肝移植手术过程中的变化及补充纤维蛋白原对肝外科术后凝血功能的影响。1数据和方法1.1研究主题1.1.1患者性别、年龄及未行经典的原位肝移植术肝移植组9例均为我院2001年4月～2002年2月的住院患者,其中男6例,女3例,年龄22～50岁。其中原发性肝癌5例,原发性硬化性胆管炎1例,肝豆状核变性1例,终末期乙肝后肝硬化2例。所有患者均行经典的同种异体原位肝移植术。除2例患者于术后30d内死亡外,其余7例存活时间均超过30d,最长1例原发性肝癌患者已存活至今并无复发。1.1.2患者性别、年龄及体外药物的变化2001年10月～2002年2月162例我院住院患者,其中57例肝部分切除术后第3d凝血酶原时间(PT)高于13.0s,且纤维蛋白原(Fib)低于300mg·dl-1的患者,随机分为2组:①应用纤维蛋白原组(30例),男25例,女5例,年龄21～69岁,其中右半肝切除4例,肝右叶部分切除12例,左半肝切除8例,肝左叶部分切除6例,除2例肝右叶巨大血管瘤、1例局灶性结节性增生外,均合并有程度不等的肝硬化;②对照组(27例),男23例,女4例,年龄31～63岁,其中右半肝切除3例,肝右叶部分切除10例,左半肝切除6例,肝左叶部分切除8例,除1例血管瘤,3例转移性肝癌外,均合并有程度不等的肝硬化。1.2术后凝血指标变化的选择性应用肝移植手术,术中根据凝血功能检验结果,在补充血浆、少浆血、血小板、冷沉淀、凝血酶原复合物等促凝药物同时,间断应用纤维蛋白原(上海莱士血制品有限公司产品)0.5～5.0g,平均2.4g;术后根据术中肝动脉重建的方式、腹腔引流液的性质及凝血指标的变化选择性应用,其中4例术后继续应用0.5～4.0g,平均1.4g。肝切除手术组,术后第3d,PT超过13.0s,Fib200～300mg·dl-1,应用纤维蛋白原1g隔天静脉滴注;PT超过16.0s,Fib低于200mg·dl-1,应用纤维蛋白原2g隔天静脉滴注;应用纤维蛋白原同时应用其他促凝药物;Fib超过300mg·dl-1或PT降至正常范围则停用纤维蛋白原。1.3凝血功能检测肝移植组,术前检测PT、Fib,术中每30min检测1次凝血功能,包括PT、Fib、KPTT(白陶土部分凝血活酶时间),术中分3期,其中Ⅰ期:无肝前期,从手术开始至病肝切除;Ⅱ期:无肝期,自病肝的血流被切断至供肝的肝上、肝下、下腔静脉和门静脉吻合开放;Ⅲ期:供肝期,自肝上、肝下下腔静脉和门静脉恢复血流至手术结束,术后7d每天检测1次凝血功能。肝切除手术组,术后第1、3天检测凝血功能,包括PT、Fib,进入本研究的患者术后第5、7d再检测凝血功能,如果第7d仍未恢复至正常范围,则每隔2d检测凝血功能。PT、Fib、KPTT的检测由我院检验科应用美国InstrumentationLaboratoryACL200自动凝血功能检测仪检测完成。参考值KPTT:31.5～43.5s,Fib:200～400mg·dl-1,PT:10.0～13.0s。1.4凝血指标变化应用统计分析软件包SPSS10.0。用Fib前后PT、Fib差别应用Studentt检验,肝移植不同时间凝血指标差别检验应用方差分析。2结果2.1、期kptt、fib的比较术前和术后第3d相比,PT差别无统计学意义,Fib具有显著差别(P<0.01)。除Ⅱ期与Ⅲ期KPTT、Fib相比差别无统计学意义外,Ⅱ期与其他时间相比,KPTT、PT、Fib差别均具有统计学意义。术中Ⅲ期与术前及术后第3天相比,各指标差别均具有统计学意义。2.2统计学意义应用纤维蛋白原前,用药组与对照组相比PT、Fib差别无统计学意义。应用纤维蛋白原后,用药组PT缩短明显,与对照组相比差别具有统计学意义(P=0.047);Fib上升显著,与对照组相比差别具有统计学意义(P=0.018)。3其他影响因素出血是肝外科术后重要的并发症,也是导致病人死亡的主要原因之一;出血的发生率及其严重性与肝细胞的损害及其功能的异常密切相关。早已证明,正常肝脏可以合成除组织因子和钙离子以外的几乎所有凝血因子。肝脏外科由于在切除肿瘤或其他占位的同时,切除了部分正常的肝组织,加之阻断肝门,术中出血以及缺血再灌注损伤导致肝细胞不同程度受到损害,从而导致凝血因子合成减少和凝血活性减低。纤维蛋白原(Fib)即凝血因子Ⅰ是肝实质细胞合成的一种急性反应性蛋白。机体出血时,在凝血酶的作用下,合成纤维蛋白,参与凝血,当有炎症或脏器损伤时合成增加,当有严重肝损伤时,血浆中Fib含量下降。本研究观察到肝切除术后,多数患者(105/162)术后Fib增加,术后第3d超过300mg·dl-1,57例术后第3d低于300mgdl-1,可能与手术范围大,肝切除量多,术中输血等有关。国外报道肝切除术后,纤维蛋白原上升、下降均可能。纤维蛋白原下降一般与输血有关,术后1周内纤维蛋白原水平逐渐上升,术后第7d的水平与肝切除的量呈负相关,恢复到术前水平需要1个月左右时间。本研究则观察到对照组27例患者在术后第7～9d超过300mg·dl-1。本研究观察到纤维蛋白原在肝移植术中下降最明显,受影响最大,原因可能为:(1)肝移植患者均为终末期肝硬化,长期肝硬化导致Fib合成不足。汪佩文等研究发现肝硬化患者存在明显的凝血功能障碍,与对照组比较,PT、APTT值均明显延长,Fib明显下降,两组比较有极显著差别。(2)肝移植术中可能由于来自血管内皮细胞的组织纤溶酶原激活物或组织纤溶酶原激活物抑制物的抑制导致纤溶系统激活,纤维蛋白原消耗增加。Lewis报道肝移植术中几乎所有凝血因子都减少,纤维蛋白原下降迅速而明显,在供肝恢复血流后降至最低,原因与纤溶系统的激活有关。本组肝移植患者术中平均应用Fib2.4g,文天夫等报道7例肝硬变患者肝移植术中平均输Fib0.8g,可能与其术前主动而完全地纠正凝血功能障碍,甚至可稍“矫枉过正”有关。但是输入过量凝血因子,特别是在新肝期,又可能引起血栓形成而产生严重后果,因此应仔细分析肝移植手术各阶段引起出血的主要原因。本组肝移植术后应用纤维蛋白原明显减少,主要与患者行受体腹主动脉-供体髂血管-供体肝总动脉重建有关。其中1例肝移植患者因术后腹腔引流液明显多,且呈血性,为促进凝血而应用较多的Fib。随着供肝功能的恢复,凝血功能会逐渐改善,术后应权衡出血的风险与血栓形成的可能性,适当应用调节凝血功能的药物。贾辅忠报道肝病时因子Ⅶ最先减少,其后因子Ⅱ、Ⅹ、Ⅸ依次减少。输血和肝切除的量直接影响凝血酶原时间。去除输血因素的影响,凝血酶原时间与肝切除量之间存在明显的正相关,表明凝血酶原时间可以作为反映术后肝功能的敏感指标。本研究57例肝切除患者术后第3dPT仍然超过13s,可能与肝切除量相对多有关。及时补充凝血酶原复合物、新鲜血浆,同时补充纤维蛋白原更有利于改善凝血功能,本组同时应用纤维蛋白原组PT恢复优于对照组,两组间差别具有统计学意义。肝移植组术中Ⅱ、Ⅲ期与术前、术后PT相比,差别具有统计学意义;术中Ⅱ期与Ⅰ、Ⅲ期相比,差别也有统计学意义;术前、术后PT相比,差别无统计学意义。而Lewis报道术中Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ因子变化不大,即使在无肝期也是如此,术中无肝期后期和新肝期PT仅轻度上升,与无肝前期相比差别无统计学意义,原因可能与国外肝移植手术经验丰富,术中对出血、凝血因子消耗的估计与输血及补充之间存在稳定的平衡有关。KPTT是较敏感的筛选试验,KPTT延长意味着内源性凝血系统诸因子的促凝活性低于25%。本组肝移植患者术中Ⅱ、Ⅲ期之间KPTT差别无统计学意义,而Ⅱ、Ⅲ期与Ⅰ期和术后第3天相比KPTT差别具有显著统计学意义。国外Lewis也报道活化部分凝血活酶(APTT)时间在Ⅱ期后期显著延长,在供肝恢复血流后初期延长至最大,然后逐渐恢复至Ⅰ期水平,可能与术中Ⅱ期Ⅷ因子迅速下降有关。适当补充Ⅷ或冷沉淀可能对改善KPTT延长有所帮助。肝外科术后肝功能