细胞因子在急性肺损伤中的作用

细胞因子在急性肺损伤中的作用

急性肺损伤（ali）是由各种原因引起的急性、进展性呼吸困难和长期致死于各种疾病（如伤口、感染、缺氧等）引起的急性、进展性肺损伤引起的。ALI如果进一步恶化可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。最近普遍认为,失血性休克时各组织器官有效灌流量明显减少,肠道缺血引起黏膜受损伤,导致肠原性菌血症和内毒素症,是诱发ALI和ARDS的重要因素;肺循环容易受损与其特点有关,它是低压系统,肺毛细血管灌注压低,毛细血管分支少,全身代谢产物经血液可能储留于肺。众多学者认为,多形核白细胞(PMNS)在ALI和ARDS的病理过程中起着重要作用,而各种细胞因子在促使PMNS聚集过程中有着非常重要的作用。炎性因子和抗炎因子的平衡失调和PMNS的过度活化引起肺内炎症失控,肺缺血再灌注损伤,以及细胞凋亡是失血性休克后ALI和ARDS的主要机制,本文就从这几方面的研究进展进行综述如下。1易发生肺损伤的机制在细菌和内毒素的影响下,血小板、单核-巨噬细胞等肺内免疫细胞被激活,释放出大量的促炎性细胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。TNF-α被认为是炎症网络中的关键细胞因子,是炎症反应的始动因素,它可直接损伤内皮细胞和激活多型核白细胞(PMNS),可与IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子相互作用,促使它们的释放,还可抑制肺泡表面活性物质的合成和激活补体系统及凝血系统等。IL-8是一种中性粒细胞的趋化因子,它可以通过特异的G蛋白偶联系统产生各种生物学效应,促使多型核白细胞(PMNS)黏附于内皮细胞,产生呼吸爆发和脱颗粒效应。促炎细胞因子在激活白细胞和内皮细胞后,释放过氧化物等氧自由基及各种蛋白酶,同时也刺激白细胞和内皮细胞表面黏附分子表达的增强。黏附分子是一种介导细胞和细胞外基质黏附的膜表面蛋白质,它包含选择素家族、免疫球蛋白超家族、白细胞整合素家族等。在各种黏附分子的作用下,聚集到炎症区的白细胞和血管内皮细胞形成黏附,PMNS和血管内皮细胞黏附过程分为:选择素介导的可逆的初次黏附和细胞整和素介导的二次黏附。目前已了解的选择素分为C-选择素、P-选择素和E-选择素等,C-选择素存在于PMNS的表面,可与炎症部位的内皮细胞表面配体结合,P-选择素、E-选择素与PMNS表面的受体结合,从而发生PMNS和内皮细胞初次黏附,这种黏附是非常弱小的,是一种不稳定的黏附。整合素家族可分为CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18,CD11b/CD18,它们参与二次黏附。免疫球蛋白包括细胞黏附分子和血管黏附分子等,细胞黏附分子包括ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3,血管黏附分子包括VCAM-1等,大部分可作为整合素的配体,ICAM-1和CD11b/CD18相互作用,使细胞和内皮黏附更加牢固。在IL-8、C5A等趋化因子的作用下,大量的白细胞、血红蛋白穿过内皮进入肺泡腔和肺间质,IL-8激活的PMNS释放大量的氧自由基和花生四烯酸代谢产物,直接损伤肺血管内皮细胞,使血管通透性增加,导致肺组织水肿。另外,PMNS从血管内到周围组织的过程中释放较多的弹性蛋白酶和组织蛋白酶,降低肺表面活性物质,使肺萎缩、肺顺应性下降、通气/血流比例失调及肺弥散功能障碍,进一步发生进行性氧分压下降和呼吸困难,出现ALI甚至ARDS。PMNS和内皮细胞黏附时,微血管有阻塞,血流会变的更慢,这样PMNS和血管内皮更易发生黏附,形成了恶性循环。2失血性休克促使氧自由基的形成,加速了免疫调节作用失血性休克后,交感神经兴奋,肾素-血管紧张素系统产生的儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、血栓素、白三烯等均可强烈地收缩血管,加上凝血-纤溶系统的激活和缓激肽的生成,都可使肺血管强烈的收缩,肺血流急剧的减低,毛细血管通透性改变等可引起肺缺血再灌注损伤。目前认为自由基的增多和钙超载是肺缺血再灌注损伤的主要机制,两者互为因果,相互促进,在肺损伤中发挥重要作用。自由基包括活性氧、氧自由基、活性氮。氧自由基则包括羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢,氧自由基化学性质活泼、氧化作用强。正常生理条件下,组织细胞代谢生成的氧自由基不多,同时机体产生一定量的抗氧化物,如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等,从而使机体处于一种平衡的状态。失血性休克后,黄嘌呤氧化物生成增加,儿茶酚胺氧化增强,从而产生大量的氧自由基。打破了这种平衡状态,氧自由基强烈的氧化作用能损害脂类、糖、蛋白等生物膜及细胞内核酸的组成部分,它也能激活核因子(NF-KB),促使组织炎症反应基因的表达增强,从而导致大量的炎性介质产生。有资料显示,肺缺血再灌注损伤后,NO和O2在诱导型一氧化氮合酶的作用下生成的产物,可使多种酶失活,NO自身可使膜脂质过氧化,NO和O2结合的产物可使DNA受损、呼吸链中铁硫中心失活、线粒体电子传递受阻,干扰了细胞的能量代谢。钙超载是缺血再灌注引起的细胞内钙含量异常增多,导致细胞结构损伤及功能代谢障碍。其主要是钙内流增加引起,Na+/Ca2+交换蛋白是缺血再灌注损伤和钙反常时钙离子进入细胞的主要途径,其机制是钠泵在缺血时活性降低,细胞内Na+含量增加,激活Na+/Ca2+交换蛋白。此外,酸中毒H+生成增加也可激活Na+/H+交换蛋白,使Na+内流增多,从而间接激活Na+/Ca2+交换蛋白。失血性休克内源性的儿茶酚胺释放增加,可通过激活G-蛋白-磷脂酶C介导的信号传导通路,生成三磷酸肌醇,促进内质网释放Ca2+。自由基和膜磷脂分解造成的细胞膜、线粒体膜及内质网膜的损伤均可导致细胞内钙超载,Ca2+增高可激活一系列的Ca2+依赖性降解酶C和磷脂酶A2。后者可分解磷质及肺泡表面活性物质,破坏了细胞骨架和细胞的完整性,加速了黄嘌呤转变为黄嘌呤氧化酶,促进氧自由基的生成。在磷脂酶和氧自由基作用下,线粒体膜电位丧失,氧化磷酸化偶联,同时线粒体摄入过多Ca2+,增加ATP的消耗,从而引起严重的能量代谢障碍。3失血性休克后发生ali的影响因素目前许多研究表明,ALI/ARDS的病理发生发展和消退与凋亡有着非常密切的关系,细胞的凋亡是基因介导的细胞程序性死亡,其主要过程为凋亡性核酸内切酶介导的DNA降解,但不诱发炎性反应。凋亡与基因、营养、钙超载、自由基、NO等因素有着较为密切的关系。内源性的TNF-α是细胞凋亡的最重要因素。组织免疫细胞和内皮细胞的异常凋亡与ALI/ARDS也密切相关。肺组织血管内皮细胞和肺泡内皮细胞过度异常凋亡会导致血管通透性增加,肺泡表面活性物质减少,肺泡闭陷,从而导致肺水肿。中性粒细胞的凋亡及其凋亡后的清除率在炎症反应中同样有着重要的作用。如果抑制中性粒细胞凋亡及其凋亡后的清除率会延长肺部的炎症反应,加重损伤。TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介质可导致中性粒细胞凋亡过程延迟,内毒素、TNF-α都能诱发肺单核-巨噬细胞凋亡率增加,影响其功能的正常发挥,使其对凋亡的PMNS和组织细胞处理能力下降,导致这些细胞继发坏死,细胞内容物及毒性产物外泄和释放,进而加重了肺水肿。不过有人认为细胞凋亡也是机体对严重损伤的一种适应性机制,受损的器官细胞凋亡是清除已受损细胞,从