中国三地区食管癌高发区上消化道癌流行状况分析

中国三地区食管癌高发区上消化道癌流行状况分析

2002年，世界上男性和女性癌症的年龄适应发病率分别为11.5万人和4.7万人，中国男性和女性伤口的年龄适应发病率分别为27.4万人和12.0万人。然而，位于太行山以南的河北省磁县，男性和女性的年龄适应发病率分别为164.9%和104.6%。全国各地分别为124.9、9、和70.8万人，河南省林州市为99.5万人，68.8万人，山西省阳城市为160.1万人，92.1万人。据Parkin测算,2002年全球食管癌新发462000例,其中中国发生243854例,占52.8%。而中国的食管癌90%集中在高发区发生。高发区和低发区相距不到100公里。高发区内动物食管癌的发生率也高。这些特点都提示中国北方食管癌高发区环境致癌因素的作用是主要的,与欧洲和北美以吸烟、饮酒为主要危险因素,在人群中散在发生的食管癌在病因上是有区别的。近十几年来由于胃镜的普遍使用和人群肿瘤登记的规范化,对上消化道癌的部位有了更多的了解,使肿瘤登记按部位分别统计食管、贲门和非贲门胃癌的发病率成为可能。本文通过分析食管癌高发区内食管癌、贲门及非贲门胃癌发病率的分布,探讨该地域上消化道癌整体高发对病因研究与预防的启示作用。1相关资料发布河北省涉县1998~2002年的资料源于作者所在的涉县肿瘤登记处(第一作者为涉县肿瘤登记处主任)。河北磁县、河南林州、山西阳城三个县1998~2002年的数据摘自公开发表的资料,有关磁县和阳城县贲门癌的发病率源自文献。上述发病率分县、年份、部位别进行了比较,对四个县上消化道癌部位构成的差别作图进行比较。2结果2.1消化道癌发病率如表1所示,四个县中只有磁县1998~2002年男女性食管癌的发病率超过了贲门和非贲门胃癌的合计,林州和阳城男女性食管癌的发病率与全部胃癌的基本持平,而涉县男女性全部胃癌的发病率都超过了食管癌。这四个县上消化道癌发病率男性为173.5/10万~281.9/10万、女性为111.5/10万~152.8/10万,其中林州和磁县多年来防治投入较大,男女性的二率都比阳城和涉县为低。但无论高低,这四个县男性的发病率能占到全身所有恶性肿瘤的70.3%~81.1%,女性能占到49.3%~75.5%,都体现了上消化道癌集中高发的特点。2.2涉县的肺癌菌株分布,性别污染的比例相对较高磁县和涉县属相邻的两个食管癌高发县,中国医学科学院肿瘤研究所及肿瘤医院、河北医科大学第四医院多年来凡在这两个县进行过内镜筛查的人都有这样一个感性认识:在磁县检出的以食管癌为主,但在涉县以贲门癌为主:如我们2001年在磁县筛查40~69岁居民2013名,浸润性癌和早癌的检出率食管高达0.7%和2.7%,贲门仅为0.8%和0.1%;但同期在涉县筛查40~69岁居民1514名,浸润性癌和早癌的检出率食管中为0.4%和2.1%,贲门中竟也高达1.7%和0.6%。另外表1显示,磁县食管癌的发病率男女性都远高于涉县,而涉县贲门及非贲门胃癌的发病率男女性都高于磁县。把这四个县食管、贲门和非贲门胃癌发病率所占上消化道癌的百分比作图比较(图1),可见无论男女都存在明显的差别。3讨论3.1消化道癌病例随访结果除上述人群登记的资料外,中美合作课题在林州从1986至2001年对近三万名40~69岁一般人群前瞻性追踪了15年,共随访到3410例上消化道癌,其中食管癌1958例占57.4%,贲门癌1089占31.9%,非贲门胃癌363例占10.6%。上述人群登记和前瞻性研究的结果都说明:食管癌高发区胃癌同样高发,后者中以贲门癌多见,贲门癌接近上消化道癌的30%,所以应该把该地域当作上消化道癌高发区来认识,明确这一点对形成病因假说和考虑防治措施都有重要的提示作用。3.2高发区的移民风险与比例关系食管癌高发区上消化道癌发生的部位从上往下沿食管、贲门、非贲门胃癌的顺序递减,贲门癌与食管癌地域分布相同,提示环境因素的作用是主要的。关于食管癌的病因,由于长期以来无法解释从高发区移居到低发区的人群发病率仍高,如广东南澳岛的河南、山西移民后裔几千年后依然高发,以及从低发区如河南商丘移居到相对高发区如武汉东西湖农场的人群依然低发的现象,所以对环境和遗传因素的作用孰轻孰重争论不休。假如我们把表观遗传流行病学和达尔文进化论的观点也引入到食管癌人群发生中,将高发区环境因素致癌的过程从以往理解的连续作用十几年后致癌(类似于动物试验)拓展为几代人先后经过诱发(细胞突变或遗传信息的改变)、积累并遗传、已诱发细胞在类似致癌环境中再优先被选择后促癌的过程,就可解释上述移民研究的结果:即来自高发区的移民一出生就携带着世代积累下来的风险,如果移居后继续遭受类似环境致癌因素的作用,如南澳岛居民喜食的鱼露等,则先天风险由于源自致癌环境的诱导而产生,对其适应力强而被优先选择,向进一步癌变的方向发展,导致这一代及后代继续高发;如果移居后不接触类似的致癌环境,原本携带的风险不会被选择放大,则发病率会逐渐下降,如美国的中国移民食管癌死亡率第一代男性为美国白人男性的2.94倍,第二代为1.91倍,随代次递增死亡率逐渐下降。与此相反,来自于低发区的移民因为本底风险较低,即使移入高发区也无既往风险供选择放大,所以其发病率也比当地人群为低。如此看来,环境致癌因素与遗传因素不是对立的,环境因素长期作用会通过甲基化等多种途径转化为人群的发癌风险并积累及遗传下去,成为遗传因素。3.3大鼠脏器中两种不同剂量—上消化道癌谱的地区间差异对亚硝胺的提示作用关于上述食管癌与胃癌的地区间差异,在直觉上似有牵强之嫌,但是源于250万人群5年登记的结果,不该轻易忽略掉。以往研究证实,即使是高发区内部,食管癌的发病率、死亡率也存在显著的地区间差异,提示环境致癌因素的种类或丰度在当地的分布也是不均衡的。这一点与亚硝胺类致癌物动物试验的结果相吻合。亚硝胺对低等和高等动物都能诱发肿瘤,并且对实验动物几乎所有的脏器都能诱发肿瘤。但随亚硝胺的种类、动物的种属不同,甚至随着使用剂量的改变,诱发出的肿瘤也是不一样的,如对称的亚硝胺在大鼠主要引起肝癌,而不对称的亚硝胺在大鼠主要引起食管癌;同样是用甲基苄基亚硝胺,在大鼠主要引起食管癌,在小鼠却主要引起胃癌;用对称类的二丁基亚硝胺按75mg/kg、37.5mg/kg、20mg/kg和10mg/kg四个递减剂量对四组大鼠诱癌,大剂量组诱发的主要是肝癌,中等剂量组开始出现食管癌,低剂量组又开始发生膀胱癌,因此,亚硝胺致癌的器官亲和性随剂量的逐渐减少,从肝脏转至食管,随后又转至膀胱。饮水是亚硝胺及其二类前体物质进入人体的主要渠道,饮水比食物便于集中管理,所以通过改良饮水减少亚硝胺及其前体物质的摄入是一项很好的预防措施。研究表明:亚硝胺前体物质的含量在地表水被污染后显著升高,旱井水和池塘水