喹诺酮类药物及其合理用药

喹诺酮类药物及其合理用药主要内容简介喹诺酮类抗菌药物的耐药问题不良反响与本卷须知案例分析新型喹诺酮开展及临床应用简介喹诺酮类〔4-quinolones〕，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱〔某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用〕。简介喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸〔DNA〕为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状〔称为超螺旋〕，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA盘旋酶，喹诺酮类阻碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物那么不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。调查范围患者使用频率(%)占药品总经费比例〔%〕WHO3015-30国内40-8025-45

医院内抗菌药物使用频度及经费国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1

特点抗菌谱广，尤其对需氧革兰阴性杆菌，包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌活性，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌活性。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。细菌对本类药物发生耐药突变的机率低，无质粒介导的耐药产生。在体内分布广，体内和组织中药物浓度高。口服吸收好，血浆蛋白结合率低，半衰期长，使用方便；局部以原形经肾排泄，尿药浓度高，局部经由肝脏代谢。特点与头孢菌素类药物相比，抗菌作用相似，但价格廉价。不良反响少，耐受良好，常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕等，主要是胃肠道病症、中枢神经系统和一般变态反响。偶有抽搐等精神病症，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。阶段品种作用特点一代：60年代萘啶酸G-菌，对大肠杆菌敏感，半衰期短，体内易代谢，中枢毒性大，已被淘汰。二代：70年代吡哌酸对G-菌效力较强，体内较稳定，毒性降低，尿中浓度高，主要用于泌尿系统及胃肠道感染。三代：80-90年代中期诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星广谱，提高了G-菌的作用，对G+菌，非典型致病菌亦有作用，口服吸收改善，组织分布广，广泛应用于各种感染。四代：90年代后期加替沙星莫西沙星喹诺酮的开展阶段广谱，提高可对G＋性菌的作用，对非典型致病菌、厌氧菌作用强。喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星环丙沙星培氟沙星左氧沙星司帕沙星格帕沙星加替沙星莫西沙星克林沙星抗菌谱特点只对G¯杆菌有效主要对G¯杆菌有效G¯杆菌和G+球菌；在第二代的基础上增加了对G+球菌的活性G¯杆菌，G+球菌，厌氧菌；在第三代的基础上增加了对厌氧菌的活性应用范围肠道、尿道感染，毒性较大各系统感染各系统感染各系统感染母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸化学结构和构效关系RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性作用机制干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV★拓扑异构酶是一种控制细菌的超螺旋和解旋的酶。★对DNA的复制，转录，整合及表达具有十分重要的作用。传统的喹诺酮只作用于拓扑异构酶II〔DNA旋转酶〕 作用机制拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋适应症1.泌尿生殖系统感染：本类药物可用于肠杆菌科细菌的铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意，目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药菌株已达半数以上。2.呼吸道感染：环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区

获得性肺炎、此外亦可用于革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。适应症3.伤寒沙门菌感染：在成人患者中本类药物可以作为首选。4.志贺菌属肠道感染。5.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。6.甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。7.局部品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。影响氟喹诺酮类药物临床疗效的主要因素喹诺酮类属浓度依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度(Cmax)，其峰浓度和最小抑菌浓度(MIC)比值越大，那么抗菌作用越强。预测抗菌药物的疗效不能单纯从体外MIC值来判断,而必须结合药物的药动学(PK)及药效学(PD)特性综合判断。良好的AUIC可以预测临床疗效，高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征。由于是游离局部发挥作用,故用游离药物浓度即没有和蛋白结合局部的药物浓度更能反映其疗效。不同抗生素浓度杀菌曲线喹诺酮类药效特征-浓度依赖性选择喹诺酮类抗菌药物的PK/PD参数SchentagJ,TillotsonGS.Chest1997;112(Suppl6):314S-319S.Cmax(peak)TimeaboveMICAUIC=AUC24MIC90Time(h)AntibioticSerumConcentrationMICAUC为达到理想的抗菌效果:–

AUIC应该＞125–

Cmax/MIC应该

＞8-10为减少耐药性

–

Cmax/MIC应该

＞8-10游离药物的PK/PD参数可更好的预测药物的临床疗效环丙沙星AUIC与临床治愈率与细菌去除率关系CraigWA.ClinicalInfectiousDisease.1998;26:1-12RichardD.Moore等分析了氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果说明Cmax/MIC越高，临床有效率越高MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98

临床疗效与AUC/MIC关系ForrestA.etalAntimicrobAgentsChemother1993;37:1073-1081IVCiprofloxacinAUC/MIC值〔AUIC)越高，临床疗效越好ForrestA.etalAntimicrobAgentsChemother1993;37:1073-1081IVCiprofloxacin细菌学去除率与Log10AUC/MIC关系AUC/MIC值〔AUIC)越高，临床细菌学去除率越大喹诺酮类抗菌药物的耐药问题某解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长〔%〕李家泰报告〔2000年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会〕1998年7月-1999年6月全国13家医院别离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。耐环丙沙星大肠杆菌国家或地区年代与频率

北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%上海1996:56%1998:56.1%武汉1996:43%1999:53%广州1999:79.8%美国、英国、加拿大1996:0%-1.0%北欧、中欧、南欧1998:0.2%-0.14%为什么细菌对喹诺酮耐药在我国开展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。

用于人类的药物仍用在畜牧及农业上，1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业，使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌。

同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落。

含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促使耐药菌生长。

商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布。某医院门诊及住院病人大肠杆菌对

环丙沙星耐药性变化〔R+I%〕outpatientinpatient喹诺酮类耐药机制作用的靶分子—拓扑异构酶II及IV亚基变异细菌细胞膜通透性改变主动外排系统★细菌细胞膜上存在一类蛋白，在能量支持下，将药物选择或非选择的排出胞外。喹诺酮类抗菌药物的

不良反响与本卷须知目前几种新型喹诺酮药物的不良反响药物不良反响替马沙星〔雅培〕综合征,溶血、过敏、肝肾功能损害格帕沙星〔日本大冢〕Q-T延长，尖端扭转性室速〔停止进入中国〕曲伐沙星〔美国辉瑞〕肝功能损害〔限制在特殊病例使用〕司帕沙星〔大日本〕光敏反响、休克、Q-T延长〔限制使用〕洛美沙星〔北陆〕光敏、Q-T延长克林沙星光毒性和低血糖反响〔停止使用〕依诺沙星茶碱代谢〔P450酶〕应用喹诺酮药物应注意的问题1〕对喹诺酮类药物过敏者禁用。2〕因有潜在致畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，18岁以下未成年患者、妊娠期及哺乳期患者防止应用本品。3〕制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可与本类药物的吸收、应防止使用。应用喹诺酮药物应注意的问题4〕本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢系统不良反响，在肾功能减退或有中枢神经系统根底疾病的患者中易发生，因此本类药物不宜用于由癫痫或者其他中枢神经系统根底疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防止发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反响。应用喹诺酮药物应注意的问题5〕一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比方依诺沙星可升高血中茶碱浓度50%～60%之多。6〕在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药开展很快，这是因为细菌在喹诺酮药物之间有交叉耐药性，此种现象如持续开展，后果不堪设想；耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们存在一定程度的滥用现象。theophyllineconcentration(ug/ml)Theophylline+enoxacintheophylline(time:hour)Fig1.Comparisonofserumtheophyllineconcentration-timecurveofproenoxacinandpostenoxacin.不良反响及药物相互作用一般副反响：胃肠道反响，皮疹等中枢神经系统副作用光毒性——培氟沙星、司帕沙星关节软骨毒性肝毒性心脏毒性药物相互作用〔茶碱，非甾体抗炎药〕其它案例分析案例分析(一〕合理用药【根本情况与过程】患者，男，56岁。因“慢性支气管炎急性发作〞于5月20日使用莫西沙星〔拜复乐〕0.4g，q.d.，iv.gtt，静脉滴注后沿注射侧血管出现红肿、瘙痒等病症，临床医生请药师前去协助解决。药师了解给药情况，发现护士将0.4g莫西沙星在30分钟滴完，该患者的血管红肿、瘙痒等病症是由于莫西沙星给药速度过快对血管刺激造成的。提醒护士使用喹诺酮类药物时，滴注速度必须要慢，一般需要1小时以上。【原因分析】

喹诺酮类药物对血管的刺激性大，每0.2g莫西沙星滴注时间不得少于1小时。案例分析(一〕【药师提示】1.环丙沙星、氧氟沙星以及诺氟沙星均直接静滴，不宜参加其它药物。除环丙沙星滴注时间为30～60分钟，其它一般不少于60分钟。2.左氧氟沙星注射液〔可乐必妥〕专供静脉滴注，0.5g/d，q.d.，滴注时间为每100ml至少60分钟。本制剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。3.盐酸左氧氟沙星注射液〔左克〕仅供滴注，0.4～0.6g/d，分2次，溶于250～500ml5%葡萄糖或氯化钠注射液中，250ml不得少于2h，500ml不得少于3h。案例分析(一〕【药师提示】4.甲磺酸左氧氟沙星注射液〔利复星〕仅供滴注，0.4～0.6g/d，分2次，100ml不得少于1小时。大剂量或尿pH在7.0以上时，可发生结晶尿，宜多饮水。案例分析(二〕药物相互作用【根本情况与过程】病例1：氨茶碱和依诺沙星的联合应用患者：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星〔600mg/d〕3～4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17～41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，病症消失。病例2：氨茶碱和环丙沙星的联合应用患者，76岁，女性，因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释茶碱〔600mg/d〕治疗慢性闭塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法林。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7～8天后，案例分析(二〕药物相互作用血中氨茶碱的浓度〔下次用药前1小时的值〕分别为18.6和16.6μg/ml。第12天时，出现胸痛，全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌铜绿假单胞菌＞100000cfu/ml，开始服用环丙沙星〔1000mg/d〕。合并用药后4天，患者出现无反响、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药，13小时后血中氨茶碱的浓度为31.0μg/ml。病例3：氨茶碱和诺氟沙星的联合应用患者，78岁，男性，服用缓释茶碱〔400mg/d〕治疗慢性闭塞性肺部疾病。因出现发烧、咳嗽、呼吸困难住院。开始服用诺氟沙星治疗，但呼吸仍然不好。3天后，出现全身痉挛，紧急送往其他医院的ICU。发现白细

案例分析(二〕药物相互作用胞增加，血沉加快，胸部X光片显示，右下肺有异常阴影，诊断为肺炎。脑电图正常，颈部CT发现有脑萎缩。施行气管插管，监测呼吸。停止服用氨茶碱和诺氟沙星，给予拉氧头孢和氢化可的松后，痉挛消失。入院后第3天血中氨茶碱浓度为17.7μg/ml，诊断全身痉挛是由于氨茶碱中毒引起的。此后，减量服用氨茶碱〔200mg/d〕，未见痉挛，呼吸功能得到改善，3个月后出院。案例分析(二〕药物相互作用【原因分析】氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱的治疗范围在10～20μg/ml，与支气管扩张程度呈正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，不良反响出现的频率也增加。氨茶碱的浓度到20μg/ml以上时，容易出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。氟喹诺酮类药物药物抑制氨茶碱的代谢，导致其血药浓度升高。大局部的氨茶碱〔90%〕在肝脏经细胞色素P450〔CYP〕代谢变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1,3-二甲基尿酸，从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反响〔消化道病症、心律不齐、痉挛等〕。案例分析(二〕药物相互作用二木等以5名正常人为对象，合并使用依诺沙星〔600mg/d〕5天，有4人血中氨茶碱浓度显著升高，其中2人出现呕吐、心悸等病症。与环丙沙星合用时，氨茶碱浓度升高不大，与诺氟沙星合并使用，氨茶碱浓度根本没有升高。此外，还有报道，与托氟沙星合并使用5天，氨茶碱的最高血药浓度〔Cmax)和血药浓度时间曲线下面积〔AUC〕分别上升1.23、1.24倍，而全身去除率减少20.78%。与帕珠沙星合并使用，根本上对氨茶碱的体内动态没有影响。由此可见，根据药物不同，对氨茶碱的抑制程度也不一样，桥口等根据合并用药5天对血中氨茶碱浓度的影响，把氟喹诺酮类分为3类。第Ⅰ类为出现不良反响可能性极大的药物，第Ⅱ类为需要注意可能出现不良反响的案例分析(二〕药物相互作用药物，第Ⅲ类为根本上没有影响的药物。合用风险分级氟喹诺酮类药物Ⅰ类依诺沙星，托氟沙星Ⅱ类环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅲ类帕珠沙星，诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星【药师提示】氨茶碱和氟喹诺酮类合并使用时，要防止使用对血中氨茶碱浓度影响较大的药物〔Ⅰ、Ⅱ类〕，监测血药浓度，必要时调节氨茶碱的用量。此外，也有与第Ⅲ类的诺氟沙星合并使用时出现痉挛的病例报告，使用时引起注意。案例分析(三〕药物不良反响【根本情况与过程】患者，男，8岁。因血尿1天入院。发病前3天，因腹泻口服诺氟沙星100mg，.，2天后腹泻停止，但发现肉眼血尿。患儿既往无血尿、肾炎史。查体：体温36.6℃，血压90/60mmHg，精神好，全身无水肿，心、肺、腹部未见异常。实验检查：外周血红细胞4.5×1012/L，白细胞5.8×109/L，血小板180×109/L，出、凝血时间各1分钟，尿素氮5mmol/L，血小板正常，尿常规蛋白〔±〕，红细胞〔++++〕。医师询问药师肉眼血尿的原因？药师看过病历记载，考虑血尿是诺氟沙星引起，医师同意这个结论，立即停服诺氟沙星3天，痊愈出院。随访1个月，复查尿常规正常。案例分析(三〕药物不良反响【原因分析】诺氟沙星主要的不良反响为胃肠道反响，如恶心呕吐等；中枢反响，如头痛、头晕、抑郁、焦虑、睡眠不良等，诺氟沙星引起血尿罕见。说明书提示本品可影响软骨发育，并可产生结晶尿，尤其在碱性尿液中更易出现。18岁以下儿童防止选用喹诺酮类抗菌药治疗。而患者年龄只有8岁，使用诺氟沙星引起血尿的原因又是禁忌，属于用药不当，应引起注意。案例分析(三〕药物不良反响【药师提示】1.本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。2.由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为防止结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。4.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反响。应用本品时应防止过度暴露于阳光，如发生光敏反响需停药。案例分析(三〕药物不良反响5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用本品，极个别可能发生溶血反响。6.喹诺酮类包括本品可致重症肌无力加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。7.原有中枢神经系统疾病者，例如癫痫及癫痫病史者均应防止使用，有指征时需仔细权衡后应用。8.提醒操作机器者和驾驶者注意可能发生神经紊乱。PS:有报道称，加替沙星可致严重低血糖。新型喹诺酮开展及临床应用90年代以后开发的喹诺酮类药物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陆19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化学19903替马沙星(temafloxacin)TemacAbbott19914芦氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟罗沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937钠地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制药19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴罗沙星(balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化学14克林沙星(clinafloxacin)WamerLanbred15加替沙星(gatifloxacin)杏林16鲁丽沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer新喹诺酮类药物的特点新型喹诺酮类是指第三代和第四代喹诺酮，在抗菌活性方面主要表现在对革兰阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强，尤其是对革兰阳性菌中肺炎链球菌抗菌活性提高，所以又称为呼吸喹诺酮。比方环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社会获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而新型喹诺酮类大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一局部也用作厌氧菌感染的治疗。新喹诺酮类药物的特点

一般来说新喹诺酮药物对革兰阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性除克林沙星外都低于环丙沙星，也可以说新喹诺酮类是以牺牲对铜绿假单胞菌的抗菌活性为代价，来提高对革兰阳性球菌及厌氧菌的抗菌能力的。第四代喹诺酮抗菌活性特点与第三代比较，对G+球菌特别是对肺炎链球菌、非典型病原体、厌氧菌活性增强。与传统药物相比新喹诺酮对各种支原体、衣原体的活性也显著增加。对厌氧菌中脆弱拟杆菌的抗菌活性强弱依次为Sitafloxacin＞曲伐＞克林＝莫西＝加替＞吉米＝司帕＞左氧氟＞格帕＝环丙。因此，第四代喹诺酮使其更适合用来治疗社区获得性呼吸道感染。

MarkWoodhead,CAPGuidelines-AnInternationalComparison,Chest1998;113:183s-187s肺炎支原体病毒流感嗜血杆菌鹦鹉热衣原体欧洲的临床研究显示，在社区获得性肺炎（CAP）住院患者中非典型病原菌的发病率是第2、4、5位肺炎链球菌肺炎衣原体嗜肺军团菌革兰阴性肠肝菌等伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它0510152025发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者30社区获得性呼吸道感染趋势为多种致病菌的混合感染，以肺炎链球菌、非典型致病菌为主。与大环内酯、β-内酰胺类比较：★与β－内酰胺抗生素相比，新喹诺酮可同时覆盖细菌与非典型致病原。★与大环内酯类相比，新喹诺酮类那么有更广的抗细菌谱与更强的抗菌活性。新喹诺酮更适于社区获得性呼吸道感染的治疗分子结构特点--8位甲氧基。抗菌谱更广--显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰胺类和大环内酯类的耐药菌。药代动力学明显改善--生物利用度高，组织浓度高。临床疗效显著，病症缓解迅速。防止严重不良反响--无光毒性，未发现明显肝毒性，中枢神经系统，副作用减少。药物相互作用减少--尤其与茶碱无相互作用。第四代喹诺酮加替沙星加替沙星较三代喹诺酮的优势NCO2HFONHN环丙沙星CH38756FO41NNHN32COOH(1-1/2H2O)OCH3改进2C7位甲基：－增强对革兰阳性菌的抗菌作用，特别是增强了对链球菌属的作用。－减少了与其它药物发生相互作用的可能性。－减少了癫痫等中枢神经系统不良反响的危险。C8位甲氧基:－双重作用于DNA旋转酶和IV型拓扑异构酶两个靶位－抗菌作用更强－更少发生耐药〔环丙沙星和左氧氟沙星等仅对DNA旋转酶有作用〕－减少光毒性的发生，增加了平安性。改进1优化的分子结构复制叉Black4bp交叉剪切NFONHNHOOCNFONHNHOOCNCO2HFONHNNCO2HFONHNC-8对杀菌作用的影响

金黄色葡萄球菌Zhaoetal.AntimicrobAgentsChemother1998;42(4):956-8.(与发表的文献相似，比例并不相同。〕图B.ParC

变异株110010110喹喏酮类药物浓度(µg/mL)存活率(%)图A.野生株110010110喹喏酮类药物浓度(µg/mL)存活率(%)C8-氢原子C8-甲氧基NT=未检测;*针对全部病原体BlondeauJ.JAC1999;43(SupplB):1-11.MIC90(µg/mL) 加替沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星肺炎衣原体

0.06-0.251.0-2.00.06-0.250.12-7.0*嗜肺军团菌

0.016-0.030.12 0.03*0.06肺炎支原体

0.06-0.130.78-8.0 NT0.06-0.25喹诺酮类对不典型病原体体外抗菌活性SENTRY抗菌药监测工程

MIC(µg/mL) %抑菌率抗菌药 50% 90% (临界点)加替沙星 <0.03 <0.03 100.0(<2)环丙沙星 0.03 0.03 100.0(<1)左氧氟沙星 <0.5 <0.5 100.0(<2)曲伐沙星 <0.03 <0.03 100.0(<1)阿莫西林(<0.12) 4 8 8.9阿莫西林/克拉维酸 0.25 0.25 99.8(<4)头孢呋辛 1 2 99.0(<4)克拉霉素 <0.25 <0.25 99.5(<2)四环素 <2 <2 100.0(<4)复方SMZ <0.25 <0.5 98.3(<2)主要抗菌药对卡他莫拉菌体外抗菌作用SENTRY抗菌药监测工程加替沙星(<0.5) <0.03 <0.03 100.0环丙沙星 <0.016 <0.016 100.0(<1)左氧氟沙星 <0.5 <0.5 100.0(<2)曲伐沙星 <0.03 <0.03 100.0(<1)阿莫西林 1 >8 63.8(<2)阿莫西林/克拉维酸 0.5 2 99.4(<4)头孢呋辛 0.5 4 95.9(<4)克拉霉素 8 16 62.2(<8)四环素 <2 <2 98.6(<2)复方SMZ(<0.5) <0.25 8 76.8

MIC(µg/mL) %抑菌率抗菌药 50% 90% (临界点)主要抗菌药对流感嗜血杆菌体外抗菌作用Jonesetal.38thICAAC,1998;摘要#E-194主要抗菌药对肺炎链球菌体外抗菌作用加替沙星 0.5 0.5 0.5曲伐沙星 0.5 0.5 0.5左氧氟沙星 2 2 2环丙沙星 2 2 2克拉霉素 <0.25 1 32阿奇霉素

<0.12 2 16头孢呋辛

<0.06 1 8阿莫西林/克拉维酸 <0.06 1 8按青霉素耐药程度分类的MIC90(µg/mL) 敏感 中度敏感 耐药

抗菌药 (n=1161) (n=580) (n=242)加替沙星的微生物学特点对常见呼吸道病原菌具有强大抗菌活性：肺炎链球菌(包括多重耐药菌株)流感嗜血杆菌(ß内酰胺酶+/-)卡他莫拉菌(ß内酰胺酶+/-)非典型病原体–衣原体、军团菌和肺炎支原体对金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌具有强大抗菌活性〔甲氧西林敏感株〕。除铜绿假单胞菌外，对革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似。加替沙星单剂口服后的组织浓度肺支气管粘膜上皮细胞分泌液肺泡巨噬细胞筛窦粘膜上颌窦粘膜组织400400400400400**400**剂量

(mg)9.916.246.1677.324.508.55组织峰浓度*(mcg/mL)4.491.571.6525.251.831.81比例

(组织峰浓度*:血浆峰浓度)BMS数据.*给药后1.8-6h3点间观察到的最高浓度**基于200mg剂量推断可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC80%左氧氟沙星左氧氟沙星针对肺炎链球菌〔n=1977〕时，到达目标AUC:MIC比例的可能性可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC加替沙星94%加替沙星针对肺炎链球菌〔n=1977〕时，到达目标AUC:MIC比例的可能性药效动力学小结AUC:MIC比例对临床疗效非常有影响〔94%例次＞30〕去除肺炎链球菌的时机大于左氧氟沙星〔＞30，94%vs80%〕呼吸道药物峰浓度高于MIC〔＞8～10倍于MIC〕

共包括了加替沙星4个非对照和6个对照试验†头孢呋辛酯250mgBID或头孢曲松1or2gQD(±红霉素0.5or1g/mLq6h)

百时美施贵宝公司资料加替沙星用于呼吸道感染临床试验 加替沙星 克拉霉素 头孢菌素 左氧氟沙星

400mgQD 500mgBID 对照药† 500mgQD

不良事件 (n=1894)

(n=425) (n=312) (n=387)相关不良事件恶心 8% 10% 6% 7%腹泻 5% 11% 10% 6%晕眩 3% 4% <1% 3%呕吐 2% 4% 3% 2%味觉异常 2% 14% 3% 2%失眠 2% 1% 3% 3%加替沙星平安性：QTc间期加替沙星有可能造成局部患者心电图上QTc间期延长；根据有限的临床资料，加替沙星应该防止用于有QT间期延长者，未纠正的低钾血症和服用IA类或III类抗心律失常药物者。在使用加替沙星治疗的超过4000名患者中，其中包括118名合用延长QTc间期药物者和139名合并未纠正的低钾血症患者，未见因QTc间期延长造成的心血管事件和病死者。0.260.280.30.320.340.360.380.40.420.440.460.480.50.52-7071421200mg400mg600mg800mg安慰剂正常值时间(研究天数)QTc间期(s)加替沙星平安性：QTc间期Pharmacotherapy1995;15:687-92;Zagam

处方资料;Raxar

处方资料;JAMA1993;269:1513;JClinPsychopharmacol1997;17:15-21;CPT1998;64:542-6;FDA资料;40thICAACabstract#822.025QTc间期延长程度(msec)加替沙星PO/IV(3msec)莫西沙星PO(7msec)格帕沙星(10msec)司帕沙星(13-15msec)多虑平(22msec)西沙比利+克拉霉素(25msec)Terfenadine(8msec)克拉霉素(2-6msec)红霉素(8-15msec)莫西沙星IV(12msec)5101520左氧氟沙星PO(5msec)药物延长QTc间期的平均值BMS资料平安性评估不良事件发生时机小没有光毒性没有结晶尿没有肌腱炎药物相互作用少Gajjaretal:ICAAC1999,poster0197;Graselaetal:ICAAC1999,poster0196;Olsenetal:ICAAC1999,poster0199.加替沙星——药物相互作用与以下药物无相互作用茶碱华法林咪达唑仑格列本脲西咪替丁苯妥英RespiratorySurveillanceProgram〔呼吸道病原监测方案〕RESPRESP的目标了解病原对用于社区感染经验治疗用药物的耐药性。确立加替沙星取代大环内酯类和头孢菌素类作为治疗呼吸道感染的经验用药的地位。提供不同地区社区感染的病原分布和耐药情况的信息，本地、大城市、区域、州和国家水平。试验设计674名社区医生从1999年7月至2000年5月，收集了>22,700份标本2/3采自鼻咽部3/4采自鼻窦标本采集自社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重和鼻窦炎患者送至中心实验室培养和做药敏试验患者信息采集:人口学资料，感染诊断，抗生素应用史RESP病原菌分布

(n=7461)流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌其它883(12%)1072(14%)1989(27%)1649(22%)1868(25%)肺炎链球菌–结果n%敏感%中介%耐药加替沙星88199.80.110.11青霉素88163.121.115.8头孢曲松88183.112.34.7头孢呋辛88173.84.521.7复方SMZ88160.310.229.5四环素81800.2319.8阿奇霉素43264.4035.6克拉霉素432650