生物化学课件：第十章 核苷酸代谢

第十章核苷酸代谢核苷酸结构（复习）ONNNH2OCH2OHOHPOOOHOH核苷/脱氧核苷核苷酸（脱氧核苷酸）磷酸OHHHONNNNHNNH123456234561789核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶

核苷酸的生物学功用作为核酸合成的原料；体内能量的利用形式：ATP、GTP参与代谢和生理调节：cAMP、cGMP组成辅酶：NAD、FAD、CoA活化中间代谢物UDPG糖原合成CDP-甘油二酯、CDP-胆碱等磷脂合成SAM活性甲基载体PAPS活性硫酸基供体ATP磷酸基团供体第一节

嘌呤核苷酸的合成与分解代谢

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP123456789IMP一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。

从头合成途径(denovosynthesis)

补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。（一）嘌呤核苷酸的从头合成

合成部位：

肝（主要器官）

小肠和胸腺1、从头合成途径

合成过程：分为两个阶段,共11步反应

IMP的合成AMP和GMP的生成

胞质嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）R-5´-P（5´-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PRPP（5´磷酸核糖-1´-焦磷酸）1＇5＇2＇3＇4＇(1)IMP的合成:①PRPP的合成:PRPP合成酶是IMP生成过程中的关键酶②5-磷酸核糖胺(PRA)的合成:谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶（5´-磷酸核糖胺）PRPP（5´磷酸核糖-1´-焦磷酸）GlyATPADP+Pi（5´-磷酸核糖胺）（甘氨酰胺核苷酸）（甲酰甘氨酰胺核苷酸）N10-甲酰FH4FH4谷氨酰胺谷氨酸（甲酰甘氨咪核苷酸）⑤ATPADP+PiH2O（5-氨基咪唑核苷酸）CO2（5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸）③④⑦⑥（5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸）AspATPADP+Pi（5-氨基咪唑-4(N-琥珀酸）-甲酰胺核苷酸）延胡索酸（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）N10-甲酰FH4FH4（5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）H2O（次黄嘌呤核苷酸）IMP⑧⑨⑩⑾（2）AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸从头合成特点:肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠黏膜和胸腺；嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的；IMP的合成需5个ATP，消耗6个高能磷酸键；AMP或GMP的合成又需1个ATP。2.从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++反馈调节和交叉调节_（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)

次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶

(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)

腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶:细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP1.嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸2.腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗;体内某些组织器官，如脑、骨髓等由于缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶系，只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成（N代表A、G、U、C等碱基）不是先形成脱氧核糖，是在二磷酸核苷（NDP）水平上进行dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等作用机制：

它们主要以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸及蛋白质的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)

嘌呤类似物PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA次黄嘌呤鸟嘌呤PRPPPPi=AMP=GMP=6-MP核苷酸6-MP核苷酸6-MP6-MP核苷酸IMPIMPGMP（抑制从头合成途径）（抑制补救合成途径）IMP（抑制IMP向AMP和GMP转变）①②③氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+

氨基酸类似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3氨蝶呤（Aminopterin,AP）（Methotrexate,

MTX）氨甲蝶呤

叶酸类似物二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMP次黄嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸高尿酸血症可引起痛风尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物，水溶性较差；血中尿酸升高的原因：

①进食高嘌呤饮食；

②体内核酸大量分解；

③肾疾病而使尿酸排泄障碍。当血中尿酸含量超过8mg/100mL时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症。别嘌呤醇治疗痛风症的机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇1、竞争性抑制别嘌呤醇次黄嘌呤别嘌呤+PRPP别嘌呤核苷酸2、反馈抑制从头合成别嘌呤核苷酸与IMP结构相似，反馈抑制从头合成的酶系第二节

嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构213456一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

合成部位主要是肝细胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸213456谷氨酰胺CO2合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连CPS-ⅠCPS-Ⅱ分布肝细胞线粒体胞液（所有细胞）氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸无功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ、Ⅱ的区别天冬氨酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨基甲酰转移酶氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸二氢乳清酸酶乳清酸二氢乳清酸脱氢酶尿嘧啶核苷酸的合成乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）乳清酸磷酸核糖转移酶脱羧酶尿嘧啶核苷酸的合成（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUTP（3）dTMP或TMP的生成胸苷酸合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP2、从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP脱氧胸苷+ATP胸苷激酶dTMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。某些改变了核糖结构的核苷类似物CDPdCDP（－）UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷甲氨蝶呤5-氟尿嘧啶嘧啶