环糊精的性质和应用简版

主要内容环糊精的结构和主要性质环糊精的制备环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精在分析分离中的应用环糊精在药学中的应用环糊精的结构和主要性质环糊精（cyclodextrin，CD）的研究历史

1891年Villiers从淀粉杆菌（Bacillusamylobacter）的淀粉消化液中分离出环糊精（木粉），但没有确证其结构

1903年，Schardinger用软化芽孢杆菌（Bacillusmacerans）消化淀粉，并用KI3鉴别，区分开

-环糊精（蓝灰色晶体）和

-环糊精（红棕色晶体）

1932年，Pringshem发现环糊精具有识别客体分子的能力

1935年，Freudenberg和French表征了环糊精的结构，确定了环糊精分子中只含

-1,4糖苷键

1971年，Szejtli对环糊精在医药、食品、化妆品、分析化学等领域做了大量研究环糊精的结构和主要性质环糊精的结构环糊精是由环糊精葡萄糖基转移酶（CGTase）作用于淀粉而产生的一类环状低聚糖

-1,4糖苷键相互连接常见的环糊精主要有

-、

-和

-CD环糊精的结构和主要性质环糊精的结构羟基—OH构成环糊精的亲水表面碳链骨架构成了环糊精的疏水内空腔hydrophobiccavityhydrophilicsurface环糊精的结构和主要性质环糊精的计算机模拟结构环糊精的结构和主要性质

-环糊精的X-射线衍射图谱解析环糊精的结构和主要性质环糊精分子内的氢键

-CD分子大小适中，分子内C2—OH和C3—OH之间形成环形的全氢键带，因此分子具有较强的刚性

-CD中一个葡萄糖环处于扭曲构象，只形成4组氢键

-CD不是严格的平面型结构，分子柔性较大环糊精的结构和主要性质环糊精的主要结构参数参数a-CDb-CDg-CD葡萄糖单元数678分子量97211351297室温下水中溶解度（g/100ml）14.51.8523.2空腔直径（Å）4.70~5.306.00~6.507.50~8.30高（Å）7.9±0.17.9±0.17.9±0.1外圆周直径（Å）14.6±0.415.4±0.417.5±0.4空腔大致体积（Å3）174262427水中结晶形状六角板状单斜晶平行四边形方形棱柱体结晶水（wt.%）10.213.2~14.58.13~17.7环糊精的结构和主要性质环糊精在水中的溶解度T（oC）溶解度/mgCD·g-1

水

a-CDb-CDg-CD209016.41852512718.82563016522.83203520428.33904024234.94604528544.05855034752.7—

55—

60.5—

60—

72.9—65—

101.8—

70—

120.3—

75—

148.0—

80—

196.6—

环糊精的结构和主要性质环糊精在有机溶剂中的溶解度有机溶剂

-CD

-CD

-CD甲醇（100%）ii>0.1甲醇（50%水溶液）0.30.3208.0乙醇（100%）ii>0.1乙醇（50%水溶液）>0.11.32.1异丙醇ii>0.1丙酮ii>0.1氯仿ii>0.1吡啶737—

四氢呋喃ii—

二甲基甲酰胺5432—

二甲基亚砜235—

乙二醇921—

丙二醇12—

甘油i4.3—

环糊精的结构和主要性质环糊精对热、酸、碱、酶的耐受性对热稳定，无固定熔点，加热到约200oC开始分解；在常温下可长期保存

CD对碱稳定，在高pH下可以成盐

CD对酸的稳定性较差，在强酸中可发生水解，水解速率明显慢于淀粉；但在常温下的稀酸中较稳定

CD不被

-淀粉酶水解，但可被

-淀粉酶缓慢水解；一般CD的环越大，水解速率越快环糊精的结构和主要性质环糊精的吸收、代谢与毒副作用环糊精由于分子较大，在人体内吸收较困难，大部分以原形排出；吸收的主要部位是小肠环糊精的代谢主要由结肠中的菌群完成，终产物是CO2和H2O；

-CD代谢最慢，

-CD代谢最快环糊精对生物的毒性轻微，经口服几乎不产生毒性；非肠道施用时，CDs能与细胞膜组分发生作用，从而对细胞产生伤害环糊精在人体内长期积累会加重肾脏的负担环糊精的结构和主要性质基于环糊精的超分子体系超分子是基于分子间非共价相互作用而形成的有序的分子聚集体构成超分子结构的分子间作用力主要有氢键、配位键、范德华力、静电相互作用以及亲水－疏水相互作用等环糊精的结构和主要性质基于环糊精的超分子体系包结复合物（inclusioncomplex）分子索烃（molecularcatenane）轮烷类结构轮烷（rotaxane）准轮烷（pseudorotaxane）准聚轮烷（polypseudorotaxane）聚轮烷（polyrotaxane）自组装单层膜（self-assembledmono-layermembranes）自组装多层膜（self-assembledmulti-layermembranes）环糊精的结构和主要性质基于环糊精的超分子体系环糊精的结构和主要性质环糊精空腔的性质——包合作用与客体分子形成包结复合物（简称包合物）是环糊精最重要的性质之一包合，即主体与客体通过分子间的相互作用和相互识别，使得客体分子部分或全部嵌入主体内部的现象环糊精的结构和主要性质环糊精与客体分子结合的机理环糊精的疏水空腔平时被水分子所占据当疏水性有机分子靠近环糊精的空腔边缘时，由于疏水相互作用，空腔中的水分子就被排斥出来这一过程对水分子而言是熵增加的过程，因此在热力学上是自发的，而且释放的水分子部分地补偿了由于CD与客体分子结合而引起的熵损失环糊精的结构和主要性质环糊精包合物稳定性的影响因素主客体分子尺寸的匹配性：

-、

-、

-环糊精具有不同的空腔直径，可以选择相应大小的分子进行包合客体分子的几何形状：即客体分子的立体效应，如不同的取代基，以及空间位置不同的构型异构体极性与电荷：通常强亲水性离子化客体与环糊精形成包合物的能力较弱；弱极性的分子才能有效地与环糊精的空腔包合溶剂或介质：通常需要强亲水性溶剂，水是最常用的溶剂氢键形成：有助于提高包合物的稳定性环糊精的结构和主要性质环糊精包合物的制备溶液中制备在水或水为主要成分的溶液中制备共增溶剂存在下制备包结物在悬浮液中生成包结复合物固相法制备——保证一定的湿度共研磨法在封闭容器内加热室温振动法环糊精的结构和主要性质环糊精包合物的表征

X-射线粉末衍射红外和拉曼光谱固体核磁共振谱圆二色光谱荧光光谱热分析法质谱法环糊精的结构和主要性质索烃和轮烷索烃（catenane）：两个或两个以上的环通过非共价键结合而成的锁链形的超分子结构准轮烷（pseudorotaxane）：由作为客体的线性分子（轮烷轴）穿入环状主体分子中而形成轮烷（rotaxane）：准轮烷的线性分子两端用大位阻试剂封闭而得到的结构索烃和轮烷在制备初期的方法是类似的，不同的是索烃是将线性分子首尾封闭成环，而轮烷是用大位阻试剂封端环糊精的结构和主要性质基于环糊精的轮烷结构环糊精和聚乙二醇（PEG）的自组装环糊精的结构和主要性质基于环糊精的轮烷结构环糊精和聚乙二醇（PEG）的自组装环糊精的结构和主要性质环糊精自组装单层膜环糊精的制备环糊精糖基转移酶

（cyclodextringlucosyltransferase，CGTase，EC2.4.1.19）主要来源于芽孢杆菌属（Bacillus）具有

-、

-、

-等不同亚型序列中有51个保守氨基酸残基催化的反应类型环化反应偶联反应歧化反应水解反应环糊精的制备

CGTase催化的反应类型

a)环化；b)偶联；c)歧化；d)水解环糊精的制备利用CGTase转化淀粉制备环糊精环糊精的制备环糊精的制备过程菌种筛选、培养，制备CGTase

从培养液中分离出CGTase，并纯化、精制

CGTase转化淀粉为环状或非环状糊精从转化混合物中分离环糊精，及环糊精的纯化、结晶用于工业化生产的菌种一般为软化芽孢杆菌（B.macerans）、嗜碱芽孢杆菌（B.megaterium）、嗜热脂肪芽孢杆菌（B.stearothermophilis）等几种淀粉主要采用玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉等环糊精的制备三种酶催化反应的特点

-CGTase的专一性较差，反应开始阶段以产

-CD为主，但反应1h后，

-CD就逐渐占据主导

-CGTase的专一性较好，产生

-CD的浓度一直高于其他两种CDs

-CGTase以产

-CD为主，但反应液中也含有相当多的

-CD ——现有的CGTase产环糊精的专一性不高；三种CD中，以

-CD最容易得到环糊精的化学修饰和环糊精衍生物为什么要化学修饰环糊精？

改变环糊精在不同溶剂中的溶解性

构建特殊的手性位点和几何关系进行三维空间修饰，改变空腔尺寸或提供特定几何形状的空间，更有利于客体分子的匹配

引入特定的基团形成新的超分子结构

融合其他分子构建特殊性质的新材料

引入特殊基团构建弱作用力模型环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精的反应性羟基（—OH）酯化反应磺化反应成醚反应氨基化反应醚键（—O—）开环环糊精的化学修饰和环糊精衍生物

环糊精羟基（—OH）的反应性

反应活性：C6—OH>C2—OH>C3—OH

酸性：C2—OH>C3—OH>>C6—OH

C3—OH活性最低，位阻较大，因此最难被取代

空间位阻大的试剂优先取代C6—OH

C2—OH最易与亲电试剂反应在强碱性环境中，C2—OH容易发生取代环糊精的化学修饰和环糊精衍生物

不同环糊精具有不同的反应特性

-CD由于分子内氢键作用较弱，在C6—OH发生取代反应时，C2—OH也容易被取代

-CD的C2—OH和C3—OH之间形成很强的氢键网络，在C6—OH发生取代反应时，C2—OH和C3—OH几乎不被取代

环糊精选择性修饰的三种策略

the“clever”method

the“long”method

the“sledgehammer”method环糊精的化学修饰和环糊精衍生物

环糊精C6－OH取代直接法：用选择性较好的亲核试剂进攻环糊精C6－OH直接生成取代产物，一般用三苯基膦这样空间位阻大的试剂

间接法：先将环糊精所有－OH都保护起来，然后选择性脱保护C6－OH，再用特定的亲核试剂取代－OH

环糊精C2－OH取代

C2－OH呈弱酸性，因此要提高C2－OH的取代度，一般在强碱性条件下反应由于C6－OH的反应活性较高，因此通常先用其他试剂封闭，再进行C2－OH的反应环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精羟基的取代反应环糊精的化学修饰和环糊精衍生物大位阻试剂占位的取代反应环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精的磺酰化环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物（cyclodextrinpolymer,CDP）含有多个环糊精单元的高分子化合物保留了环糊精的包结性质环糊精聚合物类型

A.环糊精作为聚合物侧链

B.交联网状聚合物

C.线形聚合物环糊精的化学修饰和环糊精衍生物

环糊精聚合物的制备方法

用含双功能基或多官能团的交联剂进行交联，如CD-EP等

用含双键的环糊精衍生物（如环糊精丙烯酸酯）聚合得到

将环糊精通过共价键或其他分子间作用力偶联到聚合物链上

——用环糊精修饰其他分子环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-EP1965年，Solms和Egli首次制得环糊精聚合物将环糊精溶于50%(w/w)NaOH溶液中，在NaBH4的催化下，与环氧氯丙烷（epichlorohydrin）发生交联，得到块状的环糊精聚合物CD-EP

这种聚合物呈现出很强的亲水性，在水中能发生溶胀环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-EPSolms和Egli制备出的CD-EP的可能结构环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-EP

环糊精在交联过程中，其疏水性空腔得以保留，因此CD-EP也具有包结有机小分子的能力，可以用作吸附剂或层析填料。Solms和Egli就发现CD-EP对部分偶氮染料和酚类具有很强的吸附能力环糊精聚合物还具有一定的手性识别能力，Zsadon等人用CD-EP成功地拆分了vincadifformine和quebrachamine这两种吲哚生物碱在CD-EP上螯合金属离子，可以实现CD-EP对酶的亲和层析，如CD-EP-IDA-Cu(II)对

-淀粉酶具有特异性吸附能力环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精线型分子管将聚轮烷中的环糊精用交联剂环氧氯丙烷相互连接，再去除封端，聚合物链就会从环糊精的空腔中脱落，从而留下具有规则线型结构的环糊精分子管。环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-PU

环糊精与二异氰酸酯（diisocyanate）交联剂发生反应而得的交联聚合物常用的二异氰酸酯交联剂六亚甲基二异氰酸酯（hexamethylenediisocyanate,HMDI）对苯二异氰酸酯（1,4-phenylenediisocyanate,PDI）甲苯-2,4-二异氰酸酯（toluene-2,4-diisocyanate,TDI）二苯甲烷二异氰酸酯（4,4'-diphenylmethanediisocyanate,DPMDI）环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-PU

二异氰酸酯交联剂环糊精的化学修饰和环糊精衍生物环糊精聚合物CD-PU

-CD-PU保留了环糊精的空腔结构，对芳香族有机物具有较强的包合能力；此外，二异氰酸酯交联剂中的酰胺基能和酚羟基之间形成氢键，增强CD-PU的吸附能力。因此CD-PU常被用来净化含酚废水。环糊精的化学修饰和环糊精衍生物带环糊精侧链的聚合物将环糊精作为修饰配基连接到聚合物链上带有双键结构的环糊精衍生物发生聚合得到环糊精在分析分离中的应用环糊精在对映体分离中的应用环糊精在对映体的分离方法上主要集中于色谱和电泳，而且几乎覆盖了所有色谱和电泳技术改进对映体分离主要通过两种方式作为手性选择剂（chiralselector）添加到移动相中，这时的移动相称为手性移动相（chiralmobilephase，CMP）合成含环糊精的材料作为固定相或将其涂覆于载体上，或作为毛细管内壁涂膜，这种情况下的材料称为手性固定相（chiralstaticphase，CSP）环糊精在分析分离中的应用添加环糊精改进对映体分离的主要机理分别结合被分离溶质的一对对映体，形成不同结构和性质的包合物环糊精的羟基，主要是C2—OH和C3—OH，或环糊精修饰基团与对映体以氢键形成不同结构、不同性质的复合体待分离对映体在环糊精空腔内应当有紧密适宜的填充，通过短程范德华力稳定形成的包合物环糊精在分析分离中的应用环糊精在对映体分离中的应用方法体系体系中应用CDs的模式色谱方法

气相色谱GSC沉淀在惰性载体上，或固相化（化学键合）GLC液体静止相，液体修饰CDs或化学键合的选择性组分液相色谱HPLC化学键合静止相，移动相添加剂TLC超临界流体色谱SFC化学键合或固载静止相电迁移方法

毛细管区带电泳CZE添加进背景电解质胶束电动色谱MEKC带电荷修饰CDs作迁移剂，添加进胶束电解质体系电色谱法EC化学键合到毛细管内壁毛细管凝胶电泳CGE组合进凝胶材质中等速电泳IPT添加前导电解质环糊精在分析分离中的应用手性色谱（HPLC）固定相

CSP的制备方法将间隔基（spacer）接枝到硅胶上，CDs与间隔基的活性端基反应含间隔基的CDs，间隔基上的反应性基团与硅胶表面的硅醇基反应间隔基的一端键合到硅胶上，另一端键连到CDs分子上，通过这两部分反应实现固载化环糊精在分析分离中的应用环糊精在胶束电动色谱中的应用环糊精在药学中的应用药物缓释控释载体环糊精在药学中的应用药物缓释控释载体环糊精包合物中药物被吸收进入血液循环的机制环糊精在药学中的